Hypoparathyreoidismus

DGE 2024: Daten zur neuen Hormonersatztherapie

München, Deutschland, 06. Mai 2024 – Die letzte verbliebene Endokrinopathie, bei der die Erstlinientherapie noch nicht auf der Hormonsubstitution beruht, ist der Hypoparathyreoidismus (HypoPT). Welche Perspektiven diese gegenüber der Standardtherapie aus aktivem Vitamin D und Calcium bietet, wurde auf dem diesjährigen Deutschen Kongress für Endokrinologie (DGE) am 7. März 2024 in Rostock diskutiert. Im Fokus standen dabei aktuelle Studienergebnisse zu einem neuen Parathormon-Präparat.

Bis dato besteht die Standardtherapie beim HypoPT in der symptomatischen Behandlung mit Calcium und aktivem Vitamin D. Zur weiteren Optimierung kommen außerdem ergänzende Maßnahmen wie die Gabe von Magnesium, Phosphatbindern und Thiaziden infrage. PD Dr. med. Elena Tsourdi vom Universitätsklinikum Dresden wies darauf hin, dass die Standardtherapie zwar die Hypocalcämie zu korrigieren vermag, nicht aber sämtliche der vielfältigen Funktionen des Parathormons (PTH) ersetzen kann. So kann etwa die Calciumdosis nicht uneingeschränkt erhöht werden und aktives Vitamin D den renalen Calciumverlust nicht verhindern. Mit höheren Calciumdosierungen steigt das Risiko ektoper Kalzifikationen. Die verstärkte Hypercalciurie erhöht zudem das Risiko einer Nephrocalcinose und verschlechtert die Nierenfunktion. Auch werden wesentliche Parameter wie Skelettdynamik und Lebensqualität der Erkrankten durch die konventionelle Therapie nicht adressiert. Der HypoPT ist die einzige verbliebene endokrine Erkrankung, bei der in der Erstlinie nicht das Hormon selbst substituiert wird.

Primäre Therapieziele beim HypoPT
Als primäre Therapieziele beim HypoPT nannte Prof. Dr. med. Stefanie Hahner vom Universitätsklinikum Würzburg:

• Gutes Allgemeinbefinden
• Keine Symptome einer Hypocalcämie mit Serumcalcium im (unteren) Normbereich
• Keine Symptome einer Hypocalcämie mit Normocalciurie (renale Calciumausscheidung < 6,25 (Frauen) bzw. < 7,5 (Männer) mmol/24 h)
• Serumphosphat im Normbereich
• Vermeiden akuter/chronischer Komplikationen

Mit Blick auf die Praxis gab Prof. Hahner zu Bedenken, dass die Therapieziele bei einem relevanten Anteil der Betroffenen mit der derzeitigen Standardtherapie nicht erreicht werden.

Hormonersatz mit physiologischen Wirkspiegeln
Eine Therapiealternative stellt die Gabe von PTH dar. Die Produktion des bisher zur Verfügung stehenden Präparats rhPTH(1-84) wird allerdings Ende 2024 eingestellt.¹ Mit TransCon-PTH(1-34) (Palopegteriparatid, Yorvipath^®) steht aber seit Ende 2023 ein neues Präparat bereit, das zur eigenständigen Hormonersatztherapie für Erwachsene mit chronischem HypoPT zugelassen ist. Durch eine spezielle Technologie (TransCon^®) kann es annähernd physiologische Wirkspiegel über den gesamten Tagesverlauf erzeugen.

Die neuesten Studienergebnisse zu Palopegteriparatid stellte PD Dr. Tsourdi vor, beginnend mit der Zulassungsstudie PaTHway². Diese Phase-3-Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von TransCon-PTH bei Erwachsenen mit chronischem HypoPT, die gleichzeitig eine konventionelle Therapie erhielten. Die konventionelle Therapie sollte dann in beiden Armen so gut wie möglich reduziert werden. An die Placebo-kontrollierte 26-wöchige verblindete Studienphase schließt sich eine derzeit noch laufende offene Verlängerungsphase über 156 Wochen an, in der alle Teilnehmer und Teilnehmerinnen TransCon-PTH erhalten.

Die wichtigsten Ergebnisse der PaTHway-Studie der verblindeten Phase bis Woche 26:

• Rund 79 % der mit TransCon-PTH Behandelten erreichten Unabhängigkeit von der Standardtherapie bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung einer Normocalciämie (vs. Placebo: ~5 %).
• Die durchschnittliche Calciumausscheidung im 24-h-Urin normalisierte sich unter TransCon-PTH und die Calciumkonzentration im 24-h-Urin nahm stärker ab als unter Placebo.
• Symptomatik, Funktionsfähigkeit und Wohlbefinden verbesserten sich unter TransCon-PTH im Vergleich zum Placebo.
• Das Prüfmedikament wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren leicht (Grad 1) oder mittelschwer (Grad 2).

Erste Langzeitdaten für TransCon-PTH verfügbar
Dass diese positiven Effekte von Palopegteriparatid auch langfristig erhalten bleiben, demonstrierte PD Dr. Tsourdi während ihrer Präsentation zu den 52-Wochen-Daten der offenen Verlängerungsphase von PaTHway³.

Vergleichbare Ergebnisse lieferte darüber hinaus PaTH Forward⁴, eine Phase-2-Dosisfindungsstudie über 4 Wochen, an die sich eine aktuell noch laufende offene Verlängerungsphase über 210 Wochen anschließt. So blieben 93 % der Behandelten bis Woche 110 unabhängig von der konventionellen Therapie. Auch die Mittelwerte für Serumcalcium und Calcium im 24-h-Urin lagen bis Woche 110 im Normbereich. Das Prüfmedikament erwies sich auch in dieser Studie als gut verträglich, insbesondere traten keine Fälle von Hypo- oder Hypercalcämie auf, die einen Besuch im Krankenhaus erforderlich machten.

Compassionate Use Program für TransCon-PTH
Bereits vor der Marktverfügbarkeit ermöglichte ein Härtefallprogramm, Erkrankte mit HypoPT, die unzureichend versorgt waren, auf Palopegteriparatid umzustellen. Erste klinische Erfahrungen, die im Rahmen einer unabhängigen Studie gesammelt werden, wertete Prof. Dr. med. Heide Siggelkow (Universitätsmedizin Göttingen) als vielversprechend.

TransCon-PTH
Als Prodrug setzt Palopegteriparatid (Yorvipath^®) aktives Parathormon kontinuierlich über 24 h im physiologischen Bereich frei. Es besteht aus Teriparatid (PTH(1-34)), das über einen TransCon-Linker mit einem Träger verbunden ist, der im Körper selbsttätig abgespalten wird.

Quellen:

Symposium-Vorträge „Neue Perspektiven bei Hypoparathyreoidismus“ und Poster-Präsentation „Long-term efficacy and safety of TransCon PTH in adults with hypoparathyroidism: 52-Week results from the open-label extension of the phase 3 PaTHway Trial“ auf dem Deutschen Kongress für Endokrinologie in Rostock, 7.3.2024

¹ Rote-Hand-Brief Natpar Oktober 2022: Einstellung der Produktion von NATPAR (Parathormon) Ende 2024 und Update zum Lieferengpass bei der 100-Mikrogramm-Dosis. BfArM online (Zugriff am 27.03.2024).
² Khan AA et al. Efficacy and Safety of Parathyroid Hormone Replacement With TransCon PTH in Hypoparathyroidism: 26-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Bone Miner Res. 2023 Jan;38(1):14-25.
³ Clarke et al. OR23-05 Log-term Efficacy And Safety Of Transcon PTH In Adults With Hypoparathyroidism: 52-week Results From The Open-label Extension Of The Phase 3 Pathway Trial. J Endocr Soc. 2023 Oct 5;7(Suppl 1): A303.
⁴ Khan AA et al. PaTH Forward: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Trial of TransCon PTH in Adult Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jan 1;107(1):e372-e385.

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Über Ascendis Pharma A/S
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