Higher serum folate levels are associated with a lower risk of atopy and wheeze.
Matsui EC, Matsui W     J Allergy Clin Immunol 2009; 123:1253-9 e2
Division of Pediatric Allergy and Immunology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA

BACKGROUND: Folic acid is known to be associated with inflammatory diseases, but the relationship between folic acid and allergic diseases is unclear.
OBJECTIVES: The purpose of the study was to examine the rela­tionship between serum folate levels and markers of atopy, wheeze and asthma.
METHODS: Data were obtained from the 2005-2006 National Health and Nutrition Examination Survey in which serum folate and total IgE levels were measured in 8083 subjects 2 years of age and older. A high total IgE level was defined as greater than 100 kU/L. Allergen-specific IgE levels were measured for a panel of 5 common aeroallergens. Atopy was defined as at least 1 positive allergen-specific IgE level. Doctor-diagnosed asthma and wheeze in the previous 12 months were assessed by means of questionnaire.
RESULTS: Serum folate levels were inversely associated with total IgE levels (P < .001). The odds of a high total IgE level, atopy and wheeze decreased across quintiles of serum folate levels, indicating a dose-response relationship between serum folate levels and these outcomes.
Each of these associations remained statistically significant after adjusting for age, sex, race/ethnicity and poverty index ratio. Adjus­ted odds ratios associated with the fifth quintile of folate relative to the first quintile were as follows: High IgE level, 0.70 (95% CI, 0.53-0.92); atopy, 0.69 (95% CI, 0.57-0.85) and wheeze, 0.60 (95% CI, 0.44-0.82). Higher folate levels were also associated with a lower risk of doctor-diagnosed asthma, but this finding was not statistically significant (odds ratio for fifth quintile vs first quintile, 0.84 [95% CI, 0.70-1.02]).

CONCLUSIONS: Serum folate levels are inversely associated with high total IgE levels, atopy and wheeze.

Die molekularen Effekte von Folsäure als Donator von Methylgruppen besonders bei der DNA-Methylierung werden in den letzten Jahren mit einem breiten Spektrum an Krankheiten assoziiert, sowohl im positiven als auch im negativen Sinne. Hintergrund dieser Wirkungen ist die Erkenntnis, dass über das Ausmaß der DNA-Methylierung einerseits eine Regulation der Expression bestimmter Gene erfolgen kann und andererseits die Methylierungsmuster über mehrere Generationen übertragen werden können, sodass es also zu vererbbaren Veränderungen auf genetischer Ebene kommt, die aber nicht aus Veränderungen der DNA-Sequenz selbst resultieren (Epigenetik). Aus Sicht der molekularen Ernährung ist dies naheliegenderweise eine spannende Entwicklung, da hier ein Nährstoff vorliegt, der epigenetische Ereignisse massiv beeinflussen könnte.

Nun liegt im Bereich der Allergie bzw. Immunologie zum einen der Verdacht vor, dass eine hohe Zufuhr an Folat das vererbbare Risiko allergischer Atemwegserkrankungen während einer kritischen Phase des fötalen Wachstums verändern kann. Dies wurde zumindest in einem Mausmodell festgestellt, das allerdings nicht nur Folat als Methyldonator untersucht, sondern eine sogenannte High Methyl Donor Diet, bestehend aus den aktiven Komponenten Folsäue, Vitamin B12, Cholin, Betain und L-Methionin sowie Genistein, dem ebenfalls ein Effekt auf das Ausmaß der DNA-Methylierung zugesprochen wird.
Im Gegensatz hierzu werden Assoziationen zwischen der Folsäureversorgung bei Menschen mit einer Reihe inflammatorisch vermittelter Krankheiten eher in Richtung einer protektiven Wirkung von Folsäure interpretiert.

Um diesen Aspekt genauer zu untersuchen, wurden in der hier besprochenen Arbeit Daten aus der National Health and Nutrition Examination Survey aus den USA der Jahre 2005-2006 zu den Folatplasmaspiegeln, den IgE-Spiegeln und dem Auftreten von Asthma und expiratorischem Stridor analysiert.
Im Wesentlichen postulieren die Autoren der Studie einen Einfluss der Folatplasmaspiegel auf die Entwicklung bzw. die Progression von Atopie und pfeifendem Atmen. Diese Schlussfolgerungen leiten die Autoren aus der von ihnen ermittelten Korrelation zwischen den Folsäureplasmaspiegeln, der gesamten Konzentration an IgE sowie dem Auftreten spezifischer IgE-Formen für Katzen, Hunde, Kakerlaken, Alternaria und der Hausstaubmilbe ab. Zusätzlich wurden auch Assoziationen zwischen dem über Befragungen der Studienteilnehmer erhobenen Auftreten einer Diagnose eines Asthma ermittelt.
 
Erstaunlich ist hierbei, dass die Autoren die von ihnen gefundenen Assoziationen zwar auf verschiedene Kofaktoren, wie der ethnischen Herkunft und dem soziökonomischen Status adjustiert haben, aber nicht auf Kofaktoren, die den Folsäureplasmaspiegel beeinflussen. Dies ist umso überraschender, da die Daten der vorliegenden Studie aus der US-amerikanischen NHANES-Studie stammen, die das Einbeziehen eine Vielzahl weiterer Informationen über die Ernährung der Studienteilnehmer ermöglicht hätte.

Grundsätzlich liegt die Vermutung nahe, dass ein hoher Folsäureplasmaspiegel mit einer breiten Palette an Ernährungs- und Life Style-assoziierten Faktoren einhergeht. Nachdem die Hauptquellen für Folsäure neben denen, die die Autoren selbst erwähnen (Folsäure­supplemente, folsäureangereicherte Lebensmittel), insbesondere Gemüse darstellt, wäre es naheliegend gewesen, weitere Bestandteile dieser Lebensmittelgruppe mit einem potentiellen Einfluss auf das Asthmarisiko in die Auswertungen mit einzubeziehen.
Allein aufgrund der Folsäureplasmaspiegel einen modulierenden Effekt zu postulieren, scheint unangemessen in Anbetracht der Vielzahl an möglichen Einflussfaktoren aus dieser Lebensmittelgruppe und dem Ernährungsverhalten, das üblicherweise mit einem hohen Konsum dieser Lebensmittel assoziiert ist. Überraschend ist zudem der hohe Anteil an diagnostiziertem Asthma mit 14,4% des Probandenkollektivs. Laut dem National Health Interview Survey 2008 des Center of Disease Control sind 7,3% der nichtinstutionalisierten US-Bevölkerung von Asthma betroffen, eine deutliche Diskrepanz, die von den Autoren nicht kommentiert wird.

Dennoch ist aufgrund der Studienergebnisse sowie der weiteren vorliegenden Literatur nicht von der Hand zu weisen, dass Methyldonatoren und insbesondere Folate eine wichtige Rolle in der Modulation immunologischer Prozesse spielen. Die Untersuchungen aus dem zitierten Mausmodell einerseits und die kontroversiellen Ergebnisse aus Studien zum genetischen Hintergrund des Folatmetabolismus weisen eindeutig auf einen weiteren Aspekt einer adäquaten Folatversorgung hin. Die Autoren zitieren in ihrer Diskussion zwei Arbeiten auf Basis eines Polymorphismus im Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR)-Gen. Einmal konnte ein Zusammenhang zwischen der TT-Allele und dem Auftreten von Atopie aufgezeigt werden, ein anderes Mal nicht, wobei allerdings in keiner der beiden Studien Folatplasmaspiegel gemessen wurden. Im Zusammenhang mit dem genetischen Hintergrund zur Variation des Folatmetabolismus ist es aber wichtig, auf die genauere Kenntnis der jeweiligen Metabolitkonzentrationen der Folate hinzuweisen, da durch den Polymorphismus in erster Linie nicht die Gesamtfolatkonzentration beeinflusst wird, sondern die Umwandlung von 5,10-Methylentetrahydrofolat in 5-Methyltetrahydrofolat. Letzteres ist der eigentliche Methyldonator für die Umsetzung von Homocystein in Me­thionin. Da es analytisch äußerst anspruchsvoll ist, die einzelnen Folatmetabolite zu bestimmen, dürfte hier noch großer Forschungsbedarf bestehen, bevor es zu konkreten Aussagen kommen kann, auf welcher molekularen Basis die Wirkungen von Folaten ablaufen.

Insgesamt ist die Kernaussage der vorliegenden Arbeit für die klinische Praxis durchaus bemerkenswert, denn es wird postuliert: „Folic acid status might influence the development and/or the progression of atopy and wheeze“. Von der ein wenig problematischen Formulierung „folic acid“ abgesehen, die für den endogenen Folatspiegel tatsächlich nur eine geringe Rolle spielt, ist diese Aussage in der genannten Formulierung durchaus haltbar. In welche Richtung der Beitrag des Folatstatus tatsächlich geht, also, ob ein protektiver Effekt auf allergische Reaktionen vorliegt, wie die Studienautoren postulieren, oder ob ein negativer Effekt wie im zitierten Mausmodell auch in Humanstudien gezeigt werden kann, bleibt allerdings abzuwarten.

Prof. Dr. Jürgen König
Emerging Focus Nutrigenomics
Department für Ernährungswissenschaften der Universität Wien
juergen.koenig@univie.ac.at