10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study.
Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler WC, Fowler SE, et al.     Lancet 2009; 374:1677-86
South West Cardiothoracic Centre, Level 6, Derriford Hospital, Plymouth, PL6 8DH, UK.

BACKGROUND: In the 2.8 years of the Diabetes Prevention Program (DPP) randomised clinical trial, diabetes incidence in high-risk adults was reduced by 58% with intensive lifestyle intervention and by 31% with metformin, compared with placebo. We investigated the persistence of these effects in the long term.
METHODS: All active DPP participants were eligible for continued follow-up. 2766 of 3150 (88%) enrolled for a median additional follow-up of 5.7 years (IQR 5.5-5.8). 910 participants were from the lifestyle, 924 from the metformin and 932 were from the original placebo groups. On the basis of the benefits from the intensive lifestyle intervention in the DPP, all three groups were offered group-implemented lifestyle intervention. Metformin treatment was continued in the original metformin group (850 mg twice daily as tolerated), with participants unmasked to assignment, and the original lifestyle intervention group was offered additional lifestyle support. The primary outcome was development of diabetes according to American Diabetes Association criteria. Analysis was by intention-to-treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00038727.
FINDINGS: During the 10.0-year (IQR 9.0-10.5) follow-up since randomisation to DPP, the original lifestyle group lost, then partly regained weight. The modest weight loss with metformin was maintained. Diabetes incidence rates during the DPP were 4.8 cases per 100 person-years (95% CI 4.1-5.7) in the intensive lifestyle intervention group, 7.8 (6.8-8.8) in the metformin group and 11.0 (9.8-12.3) in the placebo group. Diabetes incidence rates in this follow-up study were similar between treatment groups: 5.9 per 100 person-years (5.1-6.8) for lifestyle, 4.9 (4.2-5.7) for metformin and 5.6 (4.8-6.5) for placebo. Diabetes incidence in the 10 years since DPP randomisation was reduced by 34% (24-42) in the lifestyle group and 18% (7-28) in the metformin group compared with placebo.
INTERPRETATION: During follow-up after DPP, incidences in the former placebo and metformin groups fell to equal those in the former lifestyle group, but the cumulative incidence of diabetes remained lowest in the lifestyle group. Prevention or delay of diabetes with lifestyle intervention or metformin can persist for at least 10 years.
FUNDING: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).

Die Prävalenz des Typ-2-Diabetes zeigt weltweit eine kontinuierliche Zunahme; Diabetespräventionsprogrammen kommt deshalb eine eminente Bedeutung zu. Die nunmehr publizierten Ergebnisse der Diabetes Prevention Program Outcomes Study stellen eine Follow-up-Untersuchung des „Diabetes Prevention Program“ (DPP) dar. Diese US-amerikanische DPP zählt zu den großen Diabetespräventionsstudien (N Engl J Med 2002; 346:393), wie die chinesische Da Qing Studie (Pan XR; Diabetes Care 1997; 20:537), die finnische Diabetes Prevention Study (Tuomilehto J; N Engl J Med 2001; 344:1343), das indische Diabetes Prevention Programme (Ramachandran A; Diabetologia 2006; 49:289) und als medikamentöse Interventionsstudien das STOP-NIDDM-Trial (Chiasson JL; Lancet 2002; 359:2072) und DREAM Trial (Lancet 2002; 368:1096). In diesen Studien wurde unter Einbeziehung von übergewichtigen Probanden mit einer gestörten Glucosetoleranz, und damit einem erhöhten Dia- betesrisiko, die Effektivität von Lebensstilmaßnahmen bzw. medikamentösen Therapieformen hinsichtlich der Prävention eines Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.

Das DPP konnte für den Beobachtungszeitraum von 2,8 Jahren aufzeigen, dass durch eine intensive Lebensstilmodifikation mit einer Gewichtsreduktion im Ausmaß von 7% vom Ausgangsgewicht und der Umsetzung einer körperlichen Bewegung im Ausmaß von mindestens 150 Minutenpro Woche die Diabetesinzidenz gegenüber der Placebogruppe um 58% reduziert wird. In der mit Metformin behandelten Vergleichsgruppe betrug die Reduktion der Diabetesinzidenz 31%.

Die Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) wurde zur Erfassung der Langzeitergebnisse des DPP geplant, mit dem Ziel, die Effekte hinsichtlich der Diabetesmanifestation über einen Zeitraum von 10 Jahren nach der ursprünglichen Randomisierung für das DPP zu erheben. Ein mit 2766 Probanden hoher Anteil von 88% der ursprünglich 3150 Studienteilnehmer am DPP konnten für die DPPOS rekrutiert werden. In einer Studienzwischenphase wurde allen DPP-Studienteilnehmern ein Lebensstil - Interventionsprogramm angeboten. Dabei erfolgten allerdings Gruppenschulungen und keine individuellen Beratungen, wie ursprünglich im DPP.

Der Beobachtungszeitraum für das eigentliche DDPOS als Follow-up umfasste 7 Jahre von September 2002 bis August 2008. Als Basisintervention wurde für alle Probanden die Möglichkeit zur Teilnahme an Gruppenschulungen zur Lebensstilverbesserung angeführt. Probanden im ursprünglichen Metforminarm erhielten weiterhin Metformin in der Dosierung von 850 mg zweimal täglich.

Unter Bezugnahme auf den Gesamtbeobachtungszeitraum nach der Rekrutierung für das DPP und die DDPOS konnte für den Lebensstilinterventionsarm eine Reduktion der Diabetes-I-Inzidenz von 34% und für die Metformin-Gruppe von 18% gegenüber der Placebogruppe aufgezeigt werden. Bezogen auf die DPPOS und damit rein auf die Follow-up-Periode fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Interventionsarmen bezüglich der Diabetesinzidenz (5,9 pro 100 Personenjahre im Lebensstilarm, 4,9 pro 100 Personenjahre unter Metformin und 5,6 pro 100 Personenjahre im Placeboarm).

Dies wird von den Autoren einerseits mit einer unterschiedlichen Teilnahmefrequenz an den Lebensstilschulungen erklärt, aber auch mit einer deutlich höheren Rate von Diabetesmanifestationen in der Metformin- und Placebogruppe während der sogenannten Bridging-Phase zwischen Ende der DPP-Studie und Beginn der DPPOS. Die Diabetesinzidenz in der Bridging-Phase war in der Metformingruppe nach Absetzen von Metformin (wash-out für 1-2 Wochen) mit 10,6 Fällen pro 100 Personenjahren nahezu doppelt so hoch wie in der Lebensstilgruppe mit 5,5 Fällen pro 100 Personenjahren.

Erstaunlicherweise haben vor allem ältere Teilnehmer, die zum Rekrutierungszeitpunkt zwischen 60 und 85 Jahre alt waren, von den Lebensstilinterventionen profitiert. Die Reduktion der Diabetes-Inzidenz gegenüber Placebo betrug in dieser Altersgruppe im Lebensstilinterventionsarm 49% und war damit deutlich effektiver als in der Gesamtpopulation mit 34%. Die Teilnahmerate an den Schulungen zur Lebensstilintervention lag in der Altersgruppe der 60-80-Jährigen doppelt so hoch wie in der Altersgruppe der 25-44-Jährigen.
In Bezug auf die Gewichtsreduktion konnte in der Lebensstilinterventionsgruppe initial die ausgeprägteste Gewichtsreduktion von 7 kg innerhalb eines Jahres erreicht werden, im weiteren Verlauf fand sich jedoch eine kontinuierliche Gewichtszunahme. Unter Metformin wurde in der DPP-Studie eine konstante Gewichtsreduktion von 2,5 kg erzielt, in der Placebogruppe war das Ausmaß der Gewichtsreduktion weniger als 1 kg. Am Beginn der DPPOS betrug das mittlere Körpergewicht 90,6 kg in der Lebensstilgruppe, 92 kg in der Metformingruppe  und 93,4 kg in der ursprünglichen Placebogruppe. Am Ende des Beobachtungszeitraumes für die DPPOS war das Körpergewicht in allen 3 Gruppen nahezu unverändert zu den Ausgangswerten.

In Bezug auf die Verzögerung der Diabetesmanifestation ergab sich in der DPPOS für die Lebensstilinterventionsgruppe eine Verzögerung von 4 Jahren und für Metformin von 2 Jahren gegenüber Placebo. Die HbA1c- und Nüchternblutzuckerwerte lagen in der Metformin- und in der Lebensstilinterventionsgruppe während des gesamten Beobachtungszeitraumes niedriger als in der Placebogruppe, während die kardiovaskulären Risi­kofaktoren in allen drei Studienarmen eine Verbesserung gegenüber den Werten bei der Randomisierung zeigte.

Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse der Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) die Bedeutung der Lebensstilintervention und von kompetenten Schulungsmaßnahmen zur Prävention des Typ-2-Diabetes. Individuelle Empfehlungen waren offensichtlich effektiver als Gruppenschulungen. Eine Fortsetzung dieser Studie ist hinsichtlich der Einflussnahme auf die diabetische Spätkomplikationsrate geplant.

Prim. Prof. Dr. M. Lechleitner
Landeskrankenhaus Hochzirl
Anna Dengel-Haus Zirl
monika.lechleitner@tilak.at