Induktionstherapie

Eine Therapie mit den Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantikörpern Basiliximab (Chimerer monoklonaler Anti-CD25-Mensch-Maus-Antikörper) und Daclizumab (humanisierter monoklonaler Anti-CD25-Antikörper) reduziert die Inzidenz akuter Abstoßungen nierentransplantierter Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie mit Cyclosporin und Steroiden mit (Pontecelli G, Transplantation 72:1261-1267, 2001; Vincenti F, N Eng J Med 338:161-165, 1998) oder ohne Azathioprin (Nashan B, Lancet 359:1193-1198, 1997; Kahan BD, Transplantation 7:276-284, 1999; Nashan B, Transplantation 67:110-115, 1999) oder Mycophenolat Mofetil (MMF) (Lawen JG, Transplantation 75:37-43, 2003). In einer Meta-Analyse von acht randomisierten Studien (vier mit Basiliximab, zwei mit Daclizumab und je eine mit Anti-Tac oder BT563) und 1.871 nierentransplantierten Patienten reduzierte die Therapie mit den IL-2-Rezeptorantikörpern (bei Cyclosporin-basierter Immunsuppression) akute Abstoßungen innerhalb von sechs Monaten um 49%. Allerdings waren Transplantatverlust und Mortalität innerhalb von 12 Monaten (im Vergleich zu Plazebo) ebenso ohne Unterschied wie Infektionskomplikationen (Adu D, Br Med J 326: 789-793, 2003).

Unter immunsuppressiver Therapie mit Basiliximab, Steroiden und MMF wurden in einer Multicenterstudie über einen Zeitraum von sechs Monaten drei unterschiedliche Protokolle in der Cyclosporindosierung evaluiert: 3 mg/kg/Tag (Gruppe 1; n=38), 5 mg/kg/Tag (Gruppe 2; n=40), 5 mg/ kg/Tag mit Beginn am 7.-10. Tag nach Nierentransplantation (Gruppe 3; n=36). Es fand sich kein Unterschied in der glomerulären Filtrationsrate (GFR) (43,1 ± 12 versus 48,0 ± 14 versus 47,2 ± 17 ml/min) oder im verzögerten Ingangkommen der Nierenfunktion (Gruppe 1: 31%, Gruppe 2: 37%, Gruppe 3: 42%). Klinisch behandelte und Biopsie-geprüfte Abstoßungen waren in der Gruppe 3 (25%) häufiger als in der Gruppe 1 (5,3%, P< 0,05) (Andrés A, Clin Transplant 23:23-32, 2009).

In einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten (aber zahlenmäßig kleinen) Multicenterstudie wurden über einen Zeitraum von drei Jahren zwei verschiedene immunsuppressive Protokolle verglichen: Standardtherapie mit Cyclosporin, MMF und Steroide versus Daclizumab (2 mg/kg am Tag 0, 1 mg/kg an den Tagen 14, 28, 43, 56), kombiniert mit niedrigdosiertem Cyclosporin (57% Dosisreduktion am Tag 7, 84% Dosisreduktion nach sechs Monaten im Vergleich zur Cyclosporinstandardtherapie), MMF und Steroiden. Nach 12 Monaten lag die Kreatinin-Clearance bei den mit Daclizumab-behandelten Patienten bei 34 ± 17 ml/min, bei Patienten unter Standardtherapie bei 29 ± 17 ml/min (P=0,028). Eine durch Nierenbiopsie überprüfte akute Abstoßung fand sich innerhalb von 12 Monaten bei 5/75 Patienten (6,6%), die mit Daclizumab behandelt wurden, aber bei 19/73 Patienten (26%), die mit der Standardtherapie immunsupprimiert wurden (P=0,0016) (Fang­mann J, Nephrol Dial Transplant, September 22, 2009). Zwei große Studien mit 536 Patienten (CAESAR- Studie) und 1.645 Patienten (ELITE-Symphonie-Studie) fanden zwischen Standard-dosiertem und niedrig-dosiertem Cyclosporin plus Daclizumab keine Unterschiede in der Nierenfunktion (Ekberg H, Am J Transplant 7:560-570, 2007; Ekberg H, N Engl J Med 357:2562-2575, 2007).

Basiliximab ist der am meisten verwendete Antilymphozyten-Antikörper bei Kindern für die Induktionstherapie im Rahmen der Nierentransplantation. In einer sechsmonatigen, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie wurden bei nierentransplantierten Kindern und Jugendlichen <18 Jahren zwei Studienprotokolle verglichen: Tacrolimus, Azathioprin und Steroide versus Tacrolimus, Azathioprin, Steroide und Basiliximab (10 mg bei <40 mg, 20 mg bei ≥ 40 kg am Tag 0 und Tag 4 nach Nierentransplantation). Biopsie-geprüfte akute Abstoßungen (20,4% versus 19,2%), Steroid-resistente akute Abstoßungen (3,2% versus 3,0%), Patienten- und Transplantatüberleben (jeweils 100 bzw. 95%) und Nierenfunktion (Kreatinin 86 versus 91 µmol/l; GFR 79,4 versus 77,6 ml/ min/1,73m2) waren in beiden Gruppen ohne Unterschied (Grenda R, Am J Transplant 6:1666-1672, 2006). Die additive Therapie mit Basiliximab verbessert offensichtlich nicht die durch die Standardtherapie erzielten Ergebnisse bei nierentransplantierten Kindern und Jugendlichen.

Daclizumab bewirkt ein einer Dosierung von 1-2 mg/kg am Tag 0 und in vier weiteren Dosen jeweils im Abstand von zwei Wochen eine effektive IL-2-Rezeptorblockade für mehr als drei Monate (Pescoritz MD, Pediatr Transplant 12:447-455, 2008; Sarwal MM, Transplantation 76:1331-1339, 2003). Eine Daclizumab-Therapie mit zwei Dosen (am Tag 0 und am Tag 14 nach Nierentransplantation) zu jeweils 1 mg/kg ist ineffektiv. Unter einem derartigen immunsuppressiven Protokoll (zusammen mit Cyclosporin, MMF und Steroiden) wurden in 21,4% der Fälle akute Absto­- ßungen  beobachtet, dagegen keine Abstoßung unter Basiliximab-Standard-Dosierung (jeweils 20 mg am Tag 0 und Tag 4 (Lin M, Clin Transplant 20:325-329, 2006).

Basiliximab blockiert den IL-2-Rezeptor, solange die Serumkonzentration über einem Schwellenwert von 0,1-0,2 µg/ml liegt. Eine wichtige pharmakokinetische Interaktion ist die zwischen Basiliximab und MMF. Diese Interaktion manifestiert sich in einer Reduktion der Basiliximab-Clearance mit konsekutiver Verlängerung der Halbwertszeit der IL-2-Rezeptorblockade (Kovarik JM, Clin Transplant 15:123-130, 2001). Bei Kindern ist die Basiliximab-Clear­ance (bezogen auf die Körperoberfläche) im Vergleich zum Erwachsenen erhöht (was durch die relativ höhere Dosierung ausgeglichen wird). Auch beim Kind reduziert MMF die Basiliximab-Clearance mit Verlängerung der CD25-Sättigung von 5 auf 10 Wochen. Etwa ¼ der akuten Abstoßungen bei nierentransplantierten Kindern erfolgen  jedoch trotz adä­qua­ter IL-2-Rezeptorblockade (Höcker B, Transplantation 86:1234-1240, 2008), sodass IL-2 unabhängige Mechanismen, z. B. der IL-15-Pathway, bei diesen Formen der akuten Abstoßung diskutiert werden.

Basiliximab im Vergleich zu anderen Antikörpern

Antithymozytenglobulin (ATG) (vom Kaninchen) und Basiliximab reduzierten die Rate akuter Abstoßungen bei 105 Patienten mit niedrigen und normalen immunologischen Risiken vergleichbar: 9,4% versus 9,6%. Es fand sich zwischen beiden Gruppen nach einem Jahr kein Unterschied im Patienten- und Transplantatüberleben (98,1% und 94,2% unter Therapie mit Basiliximab, 98,1% und 96,2% unter Therapie mit ATG (Monrad G, Transplantation 78:584-590, 2004). Ähnliche Studien wurden von anderen Autoren publiziert (Lecranchu Y, Am J Transplant 2:48-51, 2002; Sollinger H, Transplantation 72:1915-1919, 2001). Bei Patienten mit hohem immunologischen Risiko war die Induktionstherapie mit ATG mit einer signifikant niedrigeren Rate akuter Abstoßungen assoziiert im Vergleich zu einer Induktionstherapie mit Basiliximab (15,6% versus 25,5%). Nach einem Jahr fand sich allerdings wiederum kein Unterschied im Transplantat- und im Patientenüberleben zwi­schen beiden Gruppen. Patienten mit ATG hatten eine höhere Inzidenz mit Infektionskomplikationen, aber weniger CMV-Infekte (Brennan DC, N Engl J Med 355:1967-1977, 2006). Auch in einer anderen Studie fand sich kein Unterschied in der Transplantatfunktion beim Vergleich der Induktionstherapie zwischen ATG (vom Kaninchen) und Basiliximab (Haririan A, Transplantation 79:716-721, 2005). In einer chinesischen Studie wurde eine Induktionstherapie mit ATG (einmalige präoperative Gabe von 9 mg/kg) bzw. mit Basiliximab (jeweils 20 mg) am Tag 0 und Tag 4 nach Nierentransplantation verglichen (bei Patienten mit PRA >10% und dreifacher immunsuppressiver Therapie mit Tacrolimus, MMF, Steroiden). Innerhalb von 12 Monaten waren akute Abstoßungen in der Basilixi­mabgruppe häufiger (35,7% versus 15%), Patienten- und Transplantatüberleben aber ohne Unterschied (95% und 92,5% bei ATG, 95,2% und 88,1% bei Basiliximab) (Yang SL, Transplant Immunol 18:281-285, 2008).

Eine Induktionstherapie mit ATG

(9 mg/kg als Einmaldosierung) reduzierte das verzögerte Ingangkommen der Nierenfunktion nach Nierentransplantation auf 5,7% (Gruppe A) im Vergleich zu Basiliximab mit 24,1% (Gruppe B) bei vergleichbar niedrigdosierter Cyclosporindosis. Die Dialysedauer nach Nierentransplantation (10,3 versus 10,4 Tage), die akute Abstoßungsrate (11,3% versus 12,1%) sowie das Transplatatüberleben nach 1 und 5 Jahren (Gruppe A: 98,1% und 90,6%; Gruppe B: 96,6% und 96,6%) waren in beiden Gruppen ohne Unterschied. Die hochdosierte Induk­tionstherapie mit ATG führte allerdings zu hämodynamischen und pulmonalen Nebenwirkungen während der Infusion (Kyllönen LE, Transplantation 84:75-82, 2007), während Basi­liximab sehr gut verträglich ist.

Kombination von IL-2-Rezeptorantikörper und ATG

Um die Toxizität von ATG und das Risiko von opportunistischen Infektionen und Malignomen durch eine Therapie mit ATG zu reduzieren, wurden in einem Pilotprojekt Effektivität, Verträglichkeit und Kosten einer niedrigdosierten Kombinationstherapie von ATG (0,5 mg/kg) und Basiliximab (20 mg am Tag 4 nach Nierentransplantation) im Vergleich zur Standard-ATG-Therapie (2 mg/ kg) evaluiert. Alle Patienten waren unter einer Immunsuppression mit Steroiden, Cyclosporin, Azathioprin oder MMF. Patienten- und Transplantatüberleben waren nach 6 Monaten vergleichbar, allerdings waren Fieber (17,6% versus 56,5%; P=0,01), Zahl der Bluttransfusionen (0,5 ± 0,9 versus 2,0 ± 2,4; P<0,001) und Behand- lungskos­ten (3652 ± 704 versus 5400 ± 1960 Euro; P=0,001) unter der niedrigdosierten Kombinationstherapie von ATG und Basiliximab niedriger als bei der Standard-ATG-Therapie (Ruggenenti P, Clin J Am Soc Nephrol 1:546-554, 2006).

Ciancio et al. immunsupprimierten 150 nierentransplantierte Patienten mit Daclizumab (1 mg/kg am Tag 0 und Tag 14), drei ATG-Dosen (1 mg/ kg an den Tagen 0, 3 und 5) sowie mit niedrigdosiertem Tacrolimus, MMF (oder Myfortic®) und Steroiden nur für 1 Woche. Nach 12 Monaten betrug die Inzidenz Biopsie-geprüfter Abstoßungen 6%, Patienten- und Transplantatüberleben betrug 99 und 96%. Die Rate an Hospitalisierungen wegen Infektionskomplikationen betrug 14%, für CMV-Infektionen 0,7% (Ciancio G, Transplantation 86:67-84, 2008).

Alemtuzumab

Der Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab (1 x 30 mg) erlaubt ebenso wie Basiliximab ( 2 x 20 mg) eine effektive Induktionstherapie bei nierentransplantierten Patienten mit Prednison-freier Immunsuppression, basierend auf der Zweierkombination von Tacrolimus und MMF. Innerhalb der ersten drei Monate nach Nierentransplantation waren akute Abstoßungen bei 4,1% der Alemtuzumab-behandelten Patienten aufgetreten und bei 11,6% der mit Basiliximab- behandelten Patienten. Nach einem Jahr waren akute Abstoßungen in beiden Gruppen vergleichbar (14,3 versus 12,4%), ebenso Patienten- und Transplantatüberleben, Nierenfunktion, Infektionskomplikationen und Malignome (Kaufman DB, Am J Transplant 5:2539-2548, 2005).

In einem Zeitraum zwischen 12. Juli 1998 und 30. September 2005 wurden an der Universität Wisconsin 381 simultane Pankreas-Nierentransplantationen durchgeführt. Eine Induktionstherapie erfolgte bei 226 Patienten (59,3%) mit Basiliximab, bei 105 Patienten (27,6%) mit Alemtuzumab, bei 31 Patienten (8,1%) mit Daclizumab und bei 17 Patienten (4,5%) mit ATG. Ohne Induktionstherapie wurde lediglich bei zwei Patienten (0,5%) verfahren. Die Behandlungsergebnisse waren unter Basiliximab- und Alemtuzumab- Induktionstherapie im Wesentlichen gleich. Unter einer Therapie mit 2 x 30 mg Alemtuzumab waren allerdings signifikant mehr CMI-Infektionen aufgetreten, sodass die Autoren der retrospektiven Analyse eine Reduktion der Alemtuzumab-Dosierung von 2 x 30 mg auf
1 x 30 mg empfehlen (Magliocca JF, Am J Transplant 8:1702-1710, 2008).

In der Studie von Ciancio et al. wurden drei verschiedene Antikörper für die Induktionstherapie verglichen: Patienten der Gruppe A erhielten ATG (vom Kaninchen), Patienten der Gruppe B erhielten Alemtuzumab und Patienten der Gruppe C erhielten Daclizumab zur Basisimmunsuppression mit Tacrolimus und MMF. Corticosteroide erhielten nur Patienten der Gruppen A und C. Nach 15 Monten war kein Unterschied zwischen den drei Gruppen, wohl aber nach 27 Monaten: Die Patienten der Gruppe B hatten ein signifikant geringeres Transplantatüberleben, signifikant mehr Biopsie-geprüfte Abstoßungen und eine signifikant höhere Rate an chronischen Transplantatnephropathien als Patienten der Gruppen A und C (Ciancio G, Transplantation 80:457-465; Ciancio G, Clin Transplant 22:200-210, 2008).

Reduktion der Corticosteroide durch Induktionstherapie

Corticosteroide sind - trotz vieler Nebenwirkungen - seit Jahrzehnten fes­ter Bestandteil der immunsuppressiven Therapie. Unerwünschte Wirkungen der Corticosteroide können nach Nierentransplantation Morbidität und Mortalität erhöhen, umgekehrt ist ein Absetzen der Corticosteroide mit einer erhöhten Rejektionsrate und einem ungünstigen Transplantatüberleben assoziiert. Immunsuppressive Protokolle mit einer nur geringen Steroiddosis oder einem frühzeitigen Absetzen der Steroide beinhalten daher eine Induktionstherapie mit einem  der verfügbaren Antikörper.

In einer Pilotstudie mit Steroid-freier Immunsuppression, bestehend aus Daclizumab, MMF und Cyclosporin, lag die Rate akuter Abstoßungen bei 25%, 65% der Patienten blieben Steroid-frei (Cole E, Transplantation 72: 845-850, 2001). Beim Vergleich von Basiliximab, Cyclosporin und MMF mit Steroiden in der Standarddosierung bzw. Absetzen der Steroide am 4. Tag nach Nierentransplantation waren Biopsie-geprüfte Abstoßungen innerhalb von 12 Monaten mit 16% versus 20% (P=0,73) vergleichbar häufig aufgetreten. Das Transplantatüberleben war ebenfalls ohne Unterschied, 72% der Patienten blieben Steroid-frei (Vincenti F, Am J Transplant 3: 306-311, 2003).

Bei nierentransplantierten Patienten mit Tacrolimus- und MMF-basierter Immunsuppression erhielten 186 Patienten Steroide für drei Tage plus zwei Dosen an Daclizumab, 178 Patienten erhielten Steroide für vier Monate (Kontrollgruppe). Biopsie-geprüfte Abstoßungen (15% versus 14%) waren in beiden Gruppen nach 12 Monaten ebenso ohne Unterschied wie das Transplantatüberleben (91% versus 90%). Blutdruck, Lipide, Inzidenz von Hyperglykämien waren tendenziell niedriger in der Daclizumab-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (ter Meulen CG, Am J Transplant 4:803-810, 2004).

In der CARMEN-Studie wurden 538 nierentransplantierte Patienten entweder mit Daclizumab, Tacrolimus und MMF oder Tacrolimus, MMF und Corticosteroiden immunsupprimiert. Biopsie-geprüfte Abstoßungen waren mit 17% in beiden Gruppen gleich. Steroid-freie Patienten hatten allerdings in viel geringerer Fallzahl eine Neumanifestation einer Insulin-abhängigen Diabetes (0,4% versus 5,4%, P=0,003), niedrigeres Cholesterin, aber eine vergleichbare Nierenfunktion (Rostaing L, Transplantation 79:807-814, 2005).

In der Atlas-Studie hatten die Patienten mit den zwei Steroid-freien Protokollen (Tacrolimus-Monotherapie nach Induktion mit Basiliximab bzw. Tacrolimus in Kombination mit MMF) eine höhere Abstoßungsrate (26 und 31%) als die mit der Standardimmunsuppression (Tacrolimus/ MMF/Steroide) behandelten nierentransplantierten Patienten (8%; P< 0,001). Nach sechs Monaten waren Patienten- und Transplantatüberleben sowie Nierenfunktion in allen drei Gruppen vergleichbar. Unter der Kombination von Basiliximab und Tacrolimus waren Leukopenie, Diarrhö und CMV-Infektion am seltensten zu beobachten (Vitko S, Transplantation 80: 1734-1741, 2005).

In einer Multicenter-Studie wurde nach Induktionstherapie mit Basi­liximab, Daclizumab oder ATG eine siebentägige Corticosteroidtherapie mit einer niedrigdosierten Lang­zeitsteroidtherapie verglichen. Kombinierte Endpunkte wie Tod, Transplantatverlust oder akute Abstoßungen waren in beiden Gruppen mit 16 und 14% vergleichbar. Die Rate Biopsie-geprüfter Abstoßungen war tendenziell höher nach Absetzen der Steroide (18% versus 11%; P=
0,06). Unter Fortführung der Stero­ide waren Abstoßungen nach Induktion mit ATG ähnlich häufig wie nach Induktionstherapie mit einem IL-2-Rezeptorantikörper (10 versus 12%), allerdings tendenziell niedriger in der Gruppe mit der Kurzzeitste­roidtherapie (14 versus 24%; P=0,09) (Woodle ES, Am J Surg 248:564-577, 2008).

In der FREEDOM-Studie wurden 336 Patienten nach Induktionstherapie mit Basiliximab und Basisimmunsuppression mit Cyclosporin und Myfortic® entweder Steroid-frei, für sieben Tage mit Corticosteroiden oder einer chronischen Steroidtherapie behandelt. Nach 12 Monaten lag die Inzidenz an Biopsie-geprüften Abstoßungen, Transplantatverlust oder Tod in den drei angegebenen Gruppen bei 36 bzw. 30 bzw. 19%, die Abstoßungen allein bei 32 bzw. 26 bzw. 15%. Weniger Diabetes, Dyslipidämie und Gewichtszunahmen sprachen für die Minimierung der Steroide (Vincenti F, Am J Transplant 8:564-577, 2008).

Die Minimierung von Steroiden führt zu mehr Abstoßungen, die Mehrheit dieser Studien wurde allerdings ohne Induktionstherapie durchgeführt. Unter Minimierung der Steroide waren bei Cyclosporin-basierter Immunsuppression mehr Abstoßungen zu beobachten als unter Tacrolimus-basierter Immunsuppression (Pascual J, Cochrane Database Syst Rev CD005632, 2009).

Zusammenfassung
IL-2-Rezeptorantikörper sind wesentlicher Bestandteil der immunsuppressiven Therapie nach Nierentransplantation und werden exzellent vertragen. Sie ermöglichen eine individuelle Immunsuppression mit Reduktion der Steroide (und damit assoziierter Nebenwirkungen).


Prof Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
walter.hoerl@meduniwien.ac.at