Epidemiologie und Lokalisation von Shuntstenosen
Die häufigste Komplikation eines Dialyseshunts ist die akute venöse Thrombose, die – wenn nicht erfolgreich behandelt – in 80-85% der Fälle zum Funktionsverlust führt. Dysfunktion des Dialyseshunts im Allgemeinen und Shuntthrombosen im Besonderen tragen signifikant zur Morbidität und Hospitalisierung von Dialysepatienten bei. Daten aus den USA zeigen, dass diese Komplikationen Kosten in der Höhe von ca. 1 Milliarde US-Dollar pro Jahr verursachen (Feldman HI, J Am Soc Nephrol 7:523-535, 1996).

Wenn man native arteriovenöse (AV) Fisteln und Polytetrafluoro­ethylene (PTFE)-Grafts vergleicht, so zeigen sich folgende Unterschiede bei der Primär- und Langzeitfunktion: AV-Fis­teln zeigen ein Primärversagen in bis zu 36% der Fälle, während dies nur bei bis zu 13% der Grafts vorkommt (Polo JR, Artif Organs 19:1181-1184, 1995). Allerdings behalten AV-Fisteln nach 6 Monaten in 53-77% der Fälle und nach 12 Monaten in 26-77% der Fälle ohne Intervention ihre Primärfunktion (primary patency rates). Die Primärfunktion von Grafts hingegen ist deutlich niedriger und liegt bei 53-66% nach 6 Monaten und 29-51% nach 1 Jahr. Noch deutlicher wird der Unterschied bei der Sekundärfunktion (secondary patency rates), d. h. Funktion des Dialysezugangs nach einer Intervention: 53% der AV-Fisteln funktionieren auch noch nach 5 Jahren und 45% funktionieren nach 10 Jahren, während das 1-, 2- und 4-Jahresüberleben von Grafts bei 67%, 50% und 43% liegt (Rodriguez JA, Nephrol Dial Transplant 15:402-408, 2000; Hodges TC, J Vasc Surg 26:1009-1019, 1997).

Der stärkste Risikofaktor für eine Shuntthrombose ist eine Stenose im Bereich der Shuntvene (Fan PY, J Am Soc Nephrol 3:1-11, 1992). Die Lokalisation der venösen Stenosen differiert zwischen Unterarm- und Oberarm-Shunts, was insbesondere bei der bildgebenden Diagnostik berücksichtigt werden muss: Bei Unterarm-Shunts bilden sich die meisten Stenosen (49%) in der proximalen Umgebung der Anastomose aus, während zentrale Stenosen selten (1%) sind. Bei Brachio-Cephalica-Fisteln sind die Stenosen hingegen häufig im distalen (27%) und proximalen (55%) Teil der Vena cephalica lokalisiert (Tumel-Rodrigues L, Nephrol Dial Transplant 15:2029-2036, 2000). Stenosen in PTFE-Grafts findet man wiederum in 47% der Fälle im Bereich der venösen und nur in 4% der Fälle im Bereich der arteriellen Anastomose (Kanterman RY, Radio­-logy 195:135-139, 1995).

Pathophysiologische Mechanismen
Die Stenosen werden hauptsächlich durch eine neointimale Hyperplasie verursacht (Abbildung 1), welche charakterisiert wird durch (1) das Auftreten von alpha-smooth muscle actin (SMA) exprimierende Zellen, (2) Ablagerung von Extrazellulärmatrixproteinen (Kollagen u. a.), (3) Neoangiogenese in der Neointima und in der Adventitia, (4) Infiltration von Makrophagen und (5) Expression von z. B. transforming growth factor-β (TGF-β), platelet derived growth factor (PDGF) und Endothelin in der Neointima und in der Adventitia (Lee T, Adv Chronic Kidney Dis 16:329-338, 2009). Die Pathogenese der neointimalen Hyperplasie wird nach Roy-Chaudhury und Kollegen in zwei Phasen eingeteilt, nämlich in Primär- und Sekundärereignisse (upstream- and downstream events) (Roy-Chaudhury P, J Am Soc Nephrol 17:1112-1127, 2006). Zunächst kommt es durch primäre Ereignisse zu einer endothelialen Schädigung.

Zu diesen zählen (1) das chirurgische Trauma bei der Shunt-Operation, (2) hämodynamische Scherkräfte an der Anastomose, (3) die Bioinkompatibilität der PTFE-Grafts, (4) chronisch rezidivierende Verletzungen durch die Punktionen bei der Dialysebehandlung, (5) Urämie-bedingte endotheliale Dysfunktion und (6) Verletzungen durch perkutane transluminale Angioplastien (PTAs). Als Folge der Endo­thelschädigung treten Sekundärereignisse wie z. B. oxidativer Stress und Inflammation auf. Es werden vermehrt freie Radikale gebildet, sowie deren Abbauprodukte Nitrotyrosin und Peroxynitrat, die die Expression verschiedener Matrix-Metalloproteinasen (MMP) induzieren. MMPs führen zum Abbau von Kollagen und Elastin, was eine Migration von glatten Muskelzellen und die Bildung der Neointima erleichtert. Zusätzlich führt oxidativer Stress zu einer verstärkten Bildung von TGF-b und PDGF.    

Hämoxygenase 1 (HO-1) ist ein wichtiges Enzym mit antioxidativen, antiproliferativen und antiinflammatorischen Eigenschaften. AV-Fisteln in HO-1 knockout Mäusen weisen vermehrt Stenosen und Thrombosen auf (Juncos JP, Kidney Int 74:47-51, 2008). Lin et al. konnten zeigen, dass Dialysepatienten mit einem bestimmten HO-1- Genotyp („long GT repeats“) ein erhöhtes Risiko für das Versagen von AV-Fisteln aufwiesen (Lin CC, Kidney Int 69:165-172, 2006). Klinische Daten zeigen, dass Patienten mit Dysfunktion der AV-Fistel signifikant höhere Serumspiegel an inflammatorischen Markern (C-reaktives Protein [CRP], Interleukin-6 [IL-6], Tumor necrosis factor-α [TNF-α]) aufweisen als inzidente Dialysepatienten und Dialysepatienten ohne Shuntdysfunktion (Liu BC, Chin Med J (Engl) 121: 2157-2161, 2008). Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die lokale Anzahl an Makrophagen und Lymphozyten, die Expression von TGF-b und insulin-like growth factor 1 (IGF-1) mit dem Ausmaß der neointimalen Hyperplasie korreliert (Stracke S, Kidney Int 61: 1011-1019, 2002).

Diese Sekundärereignisse führen schließlich dazu, dass glatte Muskelzellen und Myofibroblasten in die Intima einwandern, proliferieren und die Neointima bilden. Doch woher kommen diese Zellen? Nach einer experimentellen Koronarangioplastie oder der Implantation eines Vena saphena Grafts kommt es offenbar zur Einwanderung von Fibroblasten aus der Adventitia, durch die Media in die Intima (Shi Y, Circulation 94:1655-1664, 1996 und Circulation 95:2684-2693, 1997; Scott NA, Circulation 93:2178-2187, 1996). Ca. 50% aller Zellen in der Neointima in der Nähe der Graft-Venen-Anastomose sind eher Fibroblasten und Myofibroblasten als kontraktile glatte Muskelzellen (Roy-Chaudhury P,  J Am Soc Nephrol 12:301A, 2001). Diese Zellen exprimieren Vimentin und SMA, nicht jedoch Desmin, d. h., sie stellen eine Zellpopulation dar, die sowohl Eigenschaften von Fibroblasten als auch glatten Muskelzellen aufweist. Trotz aller Hinweise ist es nach wie vor unklar, ob es sich bei diesen Zellen um transformierte Fibroblasten handelt, die von der Adventitia kommend, durch die Media gewandert sind und die Expression von SMA aquiriert haben, oder um glatte Muskelzellen, die von der Media eingewandert sind, die Expression von Desmin und die Kontraktilität eingebüßt haben und nun Vimentin exprimieren. Jedoch suggerieren diese Ergebnisse, dass der Adventitia eine entscheidende Bedeutung in der Patho- genese der neointimalen Hyperplasie zustehen könnte und dass zukünftige therapeutische Interventionen potenziell bestimmte Zellpopulationen wie z. B. Myofibroblasten zum Ziel haben sollten.

Auch zirkulierende Stammzellen von glatten Muskelzellen könnten in der Pathogenese der neointimalen Hyperplasie eine entscheidene Rolle spielen. Sata et al. konnten zeigen, dass bis zu 60% der glatten Muskelzellen und der Endothelzellen in der neointimalen Hyperplasie nach einer PTA aus dem Knochenmark stammen (Sata M, Nat Med 8:403–409, 2002). Ebenso scheinen auch endotheliale Progenitorzellen aus dem Knochenmark eine Rolle bei der Endothelialisierung der Wunde nach PTA zu spielen. Eine Infusion von endothelialen Progenitorzellen während einer Angioplastie oder einer Graftimplantation reduziert die Ausbildung der neointimalen Hyperplasie deutlich (Werner N, Circ Res 93:e17–e24, 2003; Griese DP, Circulation 108: 2710–2715, 2003). Zukünftige Forschungsprojekte, die Informationen über die Herkunft der Myofibroblas­ten (Adventitia, Media, Knochenmark) liefern, könnten eine vielversprechende Grundlage für neue therapeutische Ansätze schaffen.

Monitoring und Intervention
Daten aus DOPPS (Dialysis Out­comes and Pratice Patterns Study) zeigen, dass eine frühe Punktion (< 14 Tage nach Operation) mit einem 2.1-fach erhöhten Risiko eines Shuntversagens innerhalb von 400-500 Tagen assoziiert ist (Rayner HC, Kidney Int 63:323-330, 2003). In der gleichen Arbeit konnte kein Unterschied bezüglich Shuntversagen gefunden werden zwischen Shunts, die 15-28 Tage nach der Operation erstmal punktiert wurden und jenen, die 43-84 Tage nach der Operation zum ersten Mal punktiert worden waren. Grafts können wesentlich früher, nämlich innerhalb von Tagen bis zu wenigen Wochen punktiert werden (Sottiurai VS, Eur J Vasc Endovasc Surg 13:139, 1997).

Obwohl die Daten zum Shunt-Monitoring für die erfolgreiche prospektive Erkennung und Korrektur von Shuntstenosen/-thrombosen nicht konsistent sind, wird von K/DOQI (Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease) ein regelmäßiges Monitoring des Dialysegefäßzugangs empfohlen (Am J Kidney Dis 48:S1, 2006). Für das Monitoring werden folgende Methoden sowohl für AV-Fisteln als auch für Grafts empfohlen: Direkte Flussmessung mittels Ultraschall, thermische und chemische Dilutionsmethoden (Harnstoff, Glukose) und Rezirkulationsmessung (Harnstoffreduktionsrate, Leitfähigkeitsmessung). Zusätzlich wird sowohl die Beobachtung des venösen Drucks als auch eine Evaluation mittels Ultraschall empfohlen. Schließlich ist auch die klinische Untersuchung (Armschwellung, verlängerte Blutungszeit, Kollateralvenen, Stenosegeräusche) entscheidend. In einem systematischen Review von Tonelli et al. konnten die Autoren zeigen, dass ein regelmäßiges Shuntmonitoring mittels Ultraschall das Thromboserisiko nur bei AV-Fisteln (-53%), nicht jedoch bei Grafts (-6%, n. s.) reduzieren konnte. Interessanterweise war die reduzierte Thromboserate jedoch nicht mit einem besseren Shuntüberleben nach einem Jahr assoziiert (Tonelli M, Am J Kidney Dis 51:630-640, 2008). In einer prospektiven Studie bei 91 Hämodialysepatienten konnte gezeigt werden, dass nicht der absolute Blutfluss, sondern eine Flussreduktion von > 15% mit
einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert ist (Neyra NR, Kidney Int 54: 1714-1719, 1998).
Mittels PTA können sowohl venöse als auch arterielle Stenosen bei AV-Fis­teln und bei Grafts in über 80% der Fälle erfolgreich korrigiert werden. In einer der wenigen prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien auf diesem Gebiet konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit AV-Fisteln, die eine asymptomatische venöse Stenose >50% (keine Reduktion des Blutflusses, kein Unterschied in der Dialysequalität) aufweisen, eine prophylaktische PTA das mediane Shuntüberleben um das Vierfache (!) verlängert und das Risiko eines Shuntversagens um 66% reduziert. Zusätzlich erhöhte die PTA den Blutfluss und verringerte die Shunt-assoziierte Morbidität und Hospitalisierungsrate (Tessitore N, J Am Soc Nephrol 14:1623-1627, 2003).

Medikamentöse Therapie zur Prävention von Stenosen und Thrombosen
Der Effekt verschiedener medikamentöser Therapien mit Dipyridamol, Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel und Warfarin – einzeln oder in Kombination – auf die Thromboserate und das Shuntüberleben ist in zahlreichen Studien untersucht worden (Tabelle). Eine kontrollierte Studie bei 107 Dialysepatienten untersuchte den Einfluss von Dipyridamol (75 mg, 3 x täglich) und/oder ASS (325 mg pro Tag) auf die Prävention von Thrombosen in PTFE-Grafts (Sreedhara R, Kidney Int 45: 1477-83, 1994). Keine der Therapien war effektiver als die andere, wenn ein Zustand nach Thrombose schon zu Beginn der Studie bestand. Allerdings reduzierte Dipyridamol das Risiko, primär eine Thrombose zu entwi­ckeln, signifikant um 65%. In einer großen prospektiven Studie (649 Patien- ten) erhöhte Dipyridamol (200 mg 2 x täglich) und Aspirin (25 mg 2 x täglich) verglichen mit Placebo die Wahrscheinlichkeit einer Graftfunktion ohne Intervention nach 12 Monaten um 5% (Dixon BS, N Engl J Med 360:2191-2201, 2009). In der „NIH fistula study“, an der 877 inzidente Dialysepatienten teilnahmen, war eine Therapie mit Clopidogrel mit einem signifikant nied­rigeren Risiko einer AV-Fistel-Thrombose nach 6 Wochen assoziiert verglichen mit Placebo (12,2% vs 19,5%). Allerdings zeigten sich keine Unterschiede in der Funktionstüchtigkeit zum Dialysebeginn zwischen 4 und 5 Monaten nach OP (Dember LM, JAMA 299:2164-2171, 2008).

Eine Prävention entweder mit Clo­pidogrel und ASS oder mit Warfarin hat keinen positiven Effekt auf die Thromboserate oder das Graftüberleben, ist jedoch mit einem signifikant erhöhten Risiko für schwere Blutungen assoziiert (Kaufman JS, J Am Soc Nephrol 14:2313-2321, 2003; Crowther MA, J Am Soc Nephrol 13:2331-2337, 2002).
Der Effekt von Omega-3-Fettsäuren auf die neointimale Hyperplasie wurde in einer kleinen (n=24), prospektiven, randomisierten Studie untersucht. Patienten, die 4000 mg Fischöl pro Tag erhielten, zeigten dabei ein signifkant besseres Shuntüberleben nach 12 Monaten verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (77% vs 15%) (Schmitz PG, J Am Soc Nephrol 13:184-90, 2002). Andere Therapieoptionen, wie z. B. niedrig-dosiertes Heparin, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Blocker (RAAS-Blocker), Calciumantagonis­ten, Alpha­blocker und Statine, wurden bisher zwar als effektiv beschrieben, jedoch noch in keiner kontrollierten Studie untersucht (Himmelfarb J, Curr Opin Nephrol Hypertens 8:569-572, 1999). Der Effekt einer endovaskulären Bestrahlung mit niedrigdosierten Gammastrahlen wurde in einer kleinen Pilot­studie (BRAVO I, n=25) untersucht. Nach einer PTA erhielten die Patienten entweder eine einmalige Strahlendosis (18,4Gy) oder eine „Placebo-Bestrahlung“. Die Restenose- und Angiographierate war in der Bestrahlungskohorte zwar geringer, hatte jedoch keinen Einfluss auf das Graftüberleben nach 6 und nach 12 Monaten (Misra S, Kidney Int 70:2006-2013, 2006).

Die positiven Effekte von Dipyridamol (mit oder ohne ASS) könnten dadurch zu erklären sein, dass Dipyridamol nicht nur die Thrombozytenaggregation hemmt, sondern auch antiinflammatorische, antioxidative und antiproliferative Effekte aufweist und dadurch vermutlich die neointimale Hyperplasie hemmt.
Eine Therapie mit Dipyridamol ist somit zur Zeit die einzige klinisch anwendbare Therapie, für die ein – wenn auch geringer – Benefit bzgl. Shuntüberleben gezeigt worden ist. Allerdings fehlen zur Zeit noch Daten zur Wirkung und zu Nebenwirkungen einer Langzeittherapie (>12 Monate) mit Dipyridamol.

Neue Technologien
Verschiedene Arbeitsgruppen haben versucht, die neointimale Hyperplasie nicht durch eine systemische Therapie, sondern durch den lokalen Einsatz von Medikamenten, Zellen und Genen zu modulieren (Abbildung 2). In einem Tiermodell konnten Kelly et al. zeigen, dass eine Paclitaxel-abgebende Ethylen-Vinyl-Acetat-Hülle die Ausbildung einer Graftstenose nach 32-38 Tagen signifikant verhindert (Kelly B, Nephrol Dial Transplant 21:2425-2431, 2006).
Allerdings wurde kürzlich eine große multizentrische Studie zur Effektivität von Paclitaxel- Hüllen abgebrochen, da vermehrt lokale Infektionen aufgetreten waren. Eine Alternative könnten hier Sirolimus-eluierende Hüllen (COLL-R wraps, Vascular Therapies LLC, Cresskill, NJ) darstellen, die in ihrer Wirkung ähnlich antiproliferativ sind wie Paclitaxel (vergleichbar den drug-eluting stents in der Kardiologie). Eine Phase-II-Studie zeigte eine primäre Graftfunktion von 75% nach 1 Jahr und 38% nach 2 Jahren (Abstract: Paulson WD, J Am Soc Nephrol 19:25A, 2008).

Bei einer anderen Methode macht man sich die parakrinen Eigenschaften von Endothelzellen zunutze, indem man ein mit diesen Zellen beladenes Gel um das Graft stülpt. In Tierexperimenten führte das adventitielle Platzieren dieser Zellen (Gelfoam matrices, Pfizer, New York, NY und Vascugel Pervasis Therapeutics Inc, Cambridge, MA) zu einer Reduktion der Expression von MMP2 und zu einer Vergrößerung des intraluminalen Diameters der Vene (Nugent HM, J Vasc Surg 46:548-556, 2007). Eine lokale Applikation von vascular endothelial growth factor(VEGF)-C ex­premierenden Adenoviren oder von rekombinanter Elastase, führte im Tiermodell ebenso zu einer Reduk­­-tion der neointimalen Hyperplasie (Hiltunen MO, Circulation 102:2262-2268, 2000; Abstract: Burke SK, American Society of Nephrology Renal Week, November 4-9, 2008). Diese Technologien benötigen eine verlässliche lokale Applikation des aktiven Agens. Mercator MedSystems Inc (San Leandro, CA) hat zu diesem Zweck den „Adventa“ endovaskulären Ballonkatheter entwickelt, der eine Nadel enthält, die die Gefäßwand durchbohrt, sobald der Katheter an der Stenose aufgeblasen wird. Damit lassen sich die oben beschriebenen Medikamente, Zellen und Gene lokal sicher applizieren (Roy-Chaudhury P, J Am Soc Nephrol 18: 468A, 2007).

In einer rezenten Arbeit von McAllis­ter und Kollegen wurde bei 10 Patienten ein in vitro gezüchteter autologer Shunt implantiert (McAllister TN, Lancet 373:1440-1446, 2009). Aus einer subkutanen Vene und einer Hautbiopsie wurden Endothelzellen und Fibroblasten gezüchtet. Aus den Fibroblastenlagen wurde rund um einen Stahlkern eine Matrix konstruiert, der Stahlkern wurde entfernt und die Endothelzellen auf die Innenseite angesiedelt. Der so entstandene autologe Graft wurde schließlich 9 Patienten in den dem funktionierenden PTFE-Graft gegenüberliegenden Arm implantiert und für 3 Monate nicht benützt (safety phase). 3 Patienten entwickelten Aneurysmen und Thrombosen in dieser Zeit, 1 Patient verstarb an einer Sepsis (ohne Bezug zum Implantat) und 5 Grafts funktionierten auch noch 6-20 Monate nach der Implantation. Die Funktionalität der Grafts war also 78% nach 1 Monat und 60% nach 6 Monaten und somit vergleichbar mit jeden von PTFE-Grafts. Die lange Fabrikationsdauer von 6-9 Monaten und die hohen Kosten stellen jedoch zur Zeit sicherlich eine Hürde für die breitere Anwendung dieser sicherlich sehr interessanten Methode dar.

Zusammenfassung
Venöse Stenosen und Thrombosen des Dialysezugangs sind häufig und verantwortlich für Morbidität und Hospitalisierung, sowie für hohe Kos­ten der Dialysebehandlung. Ursächlich verantwortlich für die Stenosen ist die neointimale Hyperplasie, die durch das Operationstrauma, den hämodynamischen Stress, die Bioinkompatibilität der PTFE-Grafts,
rezidivierende PTAs, endotheliale Dysfunktion und die häufigen Punktionen im Rahmen der Dialysebehandlung hervorgerufen wird. Diese Schädigung des Endothels führt zum oxidativen Stress, zur Inflammation und Proliferation in der Neointima, und schließlich zum Einwandern von Fibroblasten und Myofibroblasten sowie zur Neoangiogenese.     Shuntmonitoring ist vermutlich sinnvoll, eine Angiographie/PTA sollte bei einem Abfall des Flusses oder dem Nachweis einer Stenose >50% durchgeführt werden. Die bisherige Datenlage zeigt einen positiven präventiven Effekt von Dipyridamol und ASS auf Thrombosen und Shuntfunktion nach 12 Monaten. Eine Therapie mit ASS, Clopidogrel und Warfarin alleine oder in Kombination zeigte in den Studien keinen Effekt auf Thrombose oder Shuntüberleben, erhöhte jedoch das Blutungsrisiko. In den letzten Jahren sind verschiedene neue Technologien publiziert worden, deren Effektivität und Sicherheit zur Zeit bzw. in nächs­ter Zukunft untersucht wird.

OA Dr. Michael Rudnicki
Medizinische Universität Innsbruck
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV Nephrologie und Hypertensiologie Innsbruck
michael.rudnicki@i-med.ac.at