Die Verfügbarkeit einer neuen Klasse Blutdruck-senkender Medikamente ist ein seltenes Ereignis. Man fragt sich, ob daraus auch Vorteile für die Behandlung hypertensiver Patienten entstehen. Aliskiren ist die erste Substanz in einer neuen Klasse direkter Renininhibitoren, die für die Therapie der Hypertonie in einer Dosierung von 150 und 300 mg einmal pro Tag von der US Food and Drug Adminis­tration (FDA) und der European Medicines Agency (EMEA) zugelassen wurde.

Tigerstedt und Bergman berichteten 1898 über eine Substanz aus Extrakten der Kaninchenniere, die den Blutdruck bei narkotisierten Kaninchen steigerte und die sie „Renin“ nannten (Tigerstedt R, Skand Arch Physiol 8: 223-238, 1898). Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) spielt eine Schlüsselrolle in der Regulation

•  des Blutvolumens
•  des Blutdruckes
•  kardiovaskulärer Funktionen
•  der Nierenfunktion
•  der Nierenentwicklung beim Föten.

Die therapeutische Manipulation des RAAS mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Blockern, Aldosteron-Anta­gonisten und einer Kombination dieser Substanzen hat nicht nur die Hypertoniebehandlung bereichert, sondern auch eine Organprotektion über die Blutdrucksenkung hinaus ermöglicht, da diese Substanzen nicht nur das zirkulierende, klassische RAAS, sondern auch das lokale RAAS in Nieren, Herz, Augen, Gehirn und Fettgewebe beeinflussen. Trotz Therapie mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern persistiert allerdings eine hohe Rate an Hospitalisierungen und Todesfällen bei Pa- tienten mit Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung persistiert die Progression der renalen Erkrankung. Eine mögliche Erklärung beruht auf der inkompletten RAAS-Blockade durch diese Substanzen. Unter physiologischen Bedingungen hemmt Angiotensin II die Reninsekretion. Je effektiver die Hemmung der Angiotensin-II-Bildung (z. B. durch Aliskiren oder ACE-Hemmer) oder die Hemmung der Angiotensin-II-Wirkung (z. B. durch Sartane) desto höher die Reninmasse (Abb. 1). Angiotensin-II-Blocker und ACE-Hemmer (aber auch Diu­retika) verursachen einen reaktiven Anstieg der Reninkonzentrationen, der besonders ausgeprägt ist unter Aliskirentherapie. Die reaktive Zunahme der Reninsekretion unter Aliskirentherapie wird unterschiedlich interpretiert: Aliskiren ist der effek­tivste  RAAS-Hemmer. Es wird ferner argumentiert, dass durch die vermehrte Reninproduktion die antihypertensive Wirkung von Aliskiren im Langzeitverlauf beeinträchtigt werden könnte, zumal Patienten mit einem hyperreaktiven Reninsystem (z. B. Patienten mit renovaskulärer oder maligner Hypertonie) bislang von den Aliskiren-Studien ausgeschlossen waren (Sealey JE, Am J Hypertens 20:587-597, 2007). Die Plasma-Renin-Aktivität wird unter Aliskiren gehemmt (nicht aber durch ACE-Hemmer, Sartane) und bleibt auch Wochen nach Absetzen von Aliskiren erniedrigt (Hollenberg NK, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 8:2, 2007). Spekulationen über einen paradoxen Anstieg der sys­tolischen und diastolischen Blutdruckwerte unter Aliskirentherapie sind gegenstandslos: In einer Meta-Analyse basierend auf Daten von 4.877 Patienten und 8 randomisierten, plazebo-kontrollierten Studien ließ sich zeigen, dass ein Anstieg des systolischen Blutdruckes um >10 mmHg oder >20 mmHg bzw. des dias­tolischen Blutdruckes um >5 mmHg oder >10 mmHg nach einer wenigstens vierwöchigen Therapie mit Aliskiren (3,9 bzw. 3,1%) nicht öfters auftrat als unter Therapie mit drei verschiedenen Angiotensin-II-Blockern (4,0 bzw. 3,7%), Ramipril (5,7 bzw. 2,6%) oder 25 mg Hydrochlorothiazid (4,4 bzw. 2,7%). Ein Blutdruckanstieg (innerhalb normaler tageszeitlicher Schwankungen) unter Alis­kirentherapie war darüber hinaus nicht mit einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität assoziiert (Stanton AV, Hypertension Nov 16, 2009).

Aliskiren und Diabetes

Das Renin-Angiotensin-System spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes und den damit verbundenen Komplikationen. Entsprechend werden diese Patienten bevorzugt mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten therapiert.

Tierexperimentelle Studien lassen vermuten, dass eine direkte Reninhemmung mit Aliskiren kardiovaskuläre Komplikationen und eine Schädigung des  Pankreas bei Typ-2-Diabetikern vermindern kann (Dong YE, Diabetologia Nov 6, 2009). Bei Mäusen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes (db/ db) reduzierte Aliskiren (in einer Dosierung von 3-25 mg/kg/Tag) im Gegensatz zu Hydralazin (80 mg/kg/ Tag) nicht nur die Infiltration von Makrophagen ins Interstitium des Herzens, sondern auch dosisabhängig die interstitielle Fibrose (Abbildungen 2a und 2b). Aliskiren antagonisierte in diesem Tiermodell (wiederum im Gegensatz zu Hydralazin) die Verdickung der Koronarterien und die perivaskuläre Fibrose. Da Aliskiren bei Mäusen mit Adipositas und Diabetes Typ 2 (db/db) in einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag den Blutdruck vergleichbar senkt wie Hydralazin in einer Dosierung von 80 mg/ kg/Tag, lassen sich die eben beschriebenen positiven Effekte von Aliskiren nicht durch eine Blutdrucksenkung erklären. Aliskiren normalisiert erhöhte oxidative Stressparameter wie Superoxidgehalt und NADPH-Oxidase-Aktivität im Herzen von Mäusen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes (db/db). In der Aorta von Mäusen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes ist der Superoxidgehalt erhöht und
die Konzentration der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) ist im Vergleich zu Kontrollmäusen vermindert. Eine Therapie mit Aliskiren (aber nicht mit Hydralazin) korrigiert dosisabhängig diese Veränderungen.

Mäuse mit Adipositas und Typ-2-Diabetes (db/db) haben im Vergleich zu den entsprechenden Kontrolltieren einen verminderten pankreatischen Insulingehalt, eine verminderte Inselzellmasse und Fibrose des Pankreas. Diese Veränderungen lassen sich wiederum weitgehend durch Alis­kiren (25 mg/kg/Tag), nicht aber durch Hydralazin (80 mg/kg/Tag) korrigieren (Abbildungen 3a und 3b). Die antihypertensive Therapie mit Hydralazin stimuliert in der Niere von db/db-Mäusen die mRNA-Expression von Renin, noch mehr wird die renale Renin-Expression (als Ausdruck einer effektiven RAAS-Hemmung) dosisabhängig durch Aliskiren stimuliert (Abb. 4).

Am Modell diabetischer, transgener (mRen-2)27-Ratten, die Maus-Renin exprimieren und eine fortgeschrittene diabetische Nephropathie entwickeln, wurde die Effektivität von Aliskiren mit der von Perindopril verglichen. In der verwendeten Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag senkte Perindopril den erhöhten Blutdruck der Versuchstiere effektiver als Aliskiren (10 mg/kg/Tag). Dennoch war die Reduktion der Glomerulosklerose in beiden Gruppen vergleichbar. Die Albuminurie und interstitielle Fibrose waren unter Aliskirentherapie jedoch geringer, sodass nicht die Blutdrucksenkung, sondern spezifische Effekte von Aliskiren dafür verantwortlich gemacht wurden (Kelly DJ, Diabetologia 50:2398-2404, 2007).

Bei transgenen Ratten mit vermehrter Reninexpression (mit und ohne Diabetes) lässt sich zwei Wochen nach Beginn der Aliskirentherapie Aliskiren in hoher Konzentration in der Niere nachweisen. In diesem Tiermodell hemmt Aliskiren nicht nur die Produktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, sondern auch die interstitielle Fibrose (Feldman DL, Hypertension 52:130-136, 2008).

Klinisch bedeutsam ist, dass Aliskiren (150 und 300 mg pro Tag) bei Patienten mit metabolischem Syndrom und Hypertonie den Blutdruck effektiver senkt als Irbesartan in einer Dosierung von 150 oder 300 mg/Tag (Krone W, AHA P4433, 2008). Das Renin-Angiotensin-System spielt eine große Rolle im Fettgewebe. Aliskiren fungiert als Leptinhemmer (Stucchi P, Br Pharmacol 158:771-778, 2009).

Duale Blockade des RAAS?

Tierexperimentelle Daten haben bei spontan hypertensiven Ratten einen „synergistischen“ Effekt von ACE-Hemmung und Angiotensin-Antagonismus vermuten lassen (Menard J, Circulation 96:3072-3078, 1997). In der ONTARGET (Renal Outcomes With Telmisartan, Ramipril or Both, in People at High Vascular Risk)-Studie war der Anstieg der Albuminurie durch die Kombination von Telmi­sartan und Ramipril reduziert worden im Vergleich zur Monotherapie dieser Substanzen. Die Verdoppelung des Kreatinins und das Erreichen des Dialysestadiums waren in der ONTARGET-Studie unter der Kombinationstherapie häufiger. Diese Daten argumentieren gegen eine additive Ne­ph­roprotektion einer dualen Therapie aus ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Blocker (Mann JF, Lancet 372:547-553, 2008). Es ist in zahlreichen Studien gezeigt worden, dass eine Reduktion der Albuminurie mit einer Reduktion renaler und extrarenaler Komplikationen assoziiert ist. In der AVOID (Aliskiren in the evaluation of proteinuria in diabetes)-Studie ließ sich durch die Kombination von Lo­sartan und Aliskiren die Albuminurie um 20% mehr senken als durch die Kombination von Losartan und Plazebo (Parving HH, N Engl J Med 358: 2433-2446, 2008). Es fehlt allerdings bislang der klinische Nachweis, dass sich dadurch auch renale Endpunkte reduzieren lassen.

RAAS-Hemmung versus (Pro)Reninrezeptorhemmung

Die Bedeutung von Renin im Rahmen der Aktivierung des RAAS ist bereits ausführlich dargestellt worden. Welche Rolle spielt Renin bzw. (Pro)- Renin durch Bindung an den (Pro)-Reninrezeptor und Aktivierung des (Pro)Reninrezeptors? Unabhängig vom RAAS wird über den (Pro)Reninrezeptor beispielsweise Zellproliferation vermittelt (Abb. 5). In der Niere ist der (Pro)Reninrezeptor in der glatten Gefäßmuskulatur, in Mesangialzellen und in Sammelrohren lokalisiert. Im Rahmen der antihypertensiven Therapie wird nicht nur vermehrt Renin produziert, sondern auch der (Pro)Reninrezeptor vermehrt exprimiert (Krebs C, Kidney Int 72:725-730, 2007). Bei transgenen Versuchstieren mit vermehrter Reninexpres­-sion lässt sich durch eine Therapie mit dem (Pro)Reninrezeptorblocker HRP weder die Albuminurie noch die renale NGAL-Exkretion (als Marker für die tubuläre Schädigung) beeinflussen, allerdings auch nicht der hohe Blutdruck der Versuchstiere.
Alle diese Veränderungen lassen sich durch Aliskiren normalisieren (Feldt S, J Am Soc Nephrol 19:743-748, 2008). Es muss daher die Bedeutung einer Blockade des (Pro)Reninrezeptors nach Normalisierung des Blutdrucks noch einmal separat geprüft werden.

Zusammenfassung
Aliskiren unterscheidet sich durch unterschiedlich effektive und unterschiedlich lange Blutdrucksenkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern.
Interessant und klinisch relevant ist die antifibrotische Potenz der Substanz, offen ist der optimale Kombinationspartner für Aliskiren. Hydrochlorothiazid? Amlodipin? Angiotensin-II-Blo­cker?

Prof Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
walter.hoerl@meduniwien.ac.at