Die Urämie ist dadurch gekennzeichnet, dass der Organismus zunehmend durch seine eigenen Stoffwechselprodukte vergiftet wird. Dafür einige Beispiele:

Ein Blick zurück

Vor dem Jahr 1960 wurden urämische Patienten dem Tod geweiht ebenso wie Patienten mit Pest ins Pesthaus gelegt, mit Opium versorgt und nicht weiter beachtet. Heute werden terminal nieren­insuffiziente Patienten entweder dialysiert oder transplantiert und erfreuen sich vieler Lebensjahre mit teilweise exzellenter Lebensqualität.

Der Begriff „Urämie“ war lange Jahre vage, unzureichend definiert, nicht kons­tant und unklar. Konfusion bestand vor allem darüber, wo die Urämie beginnt.  Obduktionsstatistiken machten jedoch sehr deutlich klar, wo die Urämie endet. Der Tod in der Urämie wurde mit dem Auflösungsprozess simpler Mikroorganismen in einer überalterten Bakterienkultur verglichen: Sowohl urämische Patienten als auch kultivierte Mikroorganismen werden durch ein Milieu zerstört, das durch die eigenen Stoffwechselendprodukte vergiftet ist. Es galt die Ansicht, dass die Urämie für die Niere ist, was die Asystolie für das Herz bedeutet. Die Bedeutung der Urämie für die Niere wird heute wohl besser mit der Bedeutung der Herzinsuffizienz für das Herz verglichen.

Klinisch lässt sich die Urämie als generalisierter Symptomenkomplex definieren, hervorgerufen durch die Imbalance zwischen der aktuellen Stoffwechsellage des Organismus und der entsprechenden Nierenfunktion. Die biologischen Charakteristika dieses Symptomenkomplexes variieren individuell von Patientzu Patient und sind abhängig von der Art der renalen Erkrankung, vom zeitlichen Verlauf der Entwicklung der Urämie und der Art der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung. Viele urämische Patienten wurden (und werden im Einzelfall immer noch) für Wochen oder Monate fälschlicherweise wegen psychosomatischer Störungen behandelt, wegen Psychosen, Gastroenteritis, Anämie, neurologischer Erkrankungen oder primärer kardialer Erkrankungen. Aufgrund der Vielfalt an Symptomen und Befunden wurde der urämische Patient als wandelndes Labor der angewandten Nieren- und Stoffwechsel- Physiologie bezeichnet. Lange Zeit galt die Urämie (wie auch die Syph­ylis) als einer der großen Imitatoren in der Medizin und die letzte übriggebliebene Form der allgemeinen Medizin (Schreiner GE, Maher JF; Uremia: Biochemistry, Pathogenesis, Treatment; C.C. Thomas Publisher, Springfield, USA, 1961).

Blutungskomplikationen bei Urämie

Abnormale Blutungen sind zweifelsohne eine Komplikation der Urämie und eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Blutungsprobleme betreffen Ecchymosen und Petechien der Haut, Nasenbluten, gastrointestinale und gingivale Blutungen sowie  verlängertes Nachbluten bei Punktionen oder Operationen. Blutungskomplikationen können sich in dieser Patientenpopulation auch als hämor-rhagische Perikarditis oder hämorrhagische Pleuritis manifestieren, aber auch als cerebrale, retinale, retroperitoneale oder uterine Blutung.

Die Blutungsprobleme urämischer Patienten sind charakterisiert durch eine verlängerte Blutungszeit durch Funktions-störungen der Thrombozyten, z.B. durch gestörte Plättchenadhäsion an die Gefäßwand und gestörte Interaktionen zwischen Thrombozyten und Gefäßwand. Funktionsstörungen der Thrombozyten betreffen auch die Fließeigen-schaften der Thrombozyten, die verminderte intrazelluläre Konzentration an ADP und Serotonin, die erhöhte Konzen-tration an cAMP und Kalzium, die verminderte Freisetzung an b-Thromboglobulin und ATP sowie die vermehrte Stickoxid (NO)-Produktion. Urämische Thrombozyten produzieren mehr NO als Thrombozyten gesunder Personen. Urämisches Serum induziert eine vermehrte NO-Synthese in endothelialen Zellen. NO-bedingt nimmt der Gefäßdurchmesser zu. Dadurch vermindert sich die Zahl der Thrombozyten am Gefäßrand und damit deren Kontakt an der Gefäßwand.

Die Mehrzahl der urämischen Patienten ist thrombopenisch, wobei selten Thrombozytenzahlen von 80 x 106 /l unterschritten werden und diese Zahl noch als adäquat für eine normale Hämostase gilt. Eine verminderte Zahl und Halbwertszeit der Thrombozyten bei Urämie sprechen für einen erhöhten Turnover der Thrombozyten. Dafür spricht auch der erhöhte Anteil retikulierter Thrombozyten bei Urämie. Die verminderte Halbwertszeit der Thrombozyten bei Urämie beruht auf der vermehrten Expression von Phosphatidylserin auf der Thrombozytenoberfläche. Dieses Signal wird von Makrophagen erkannt und induziert die Phagozytose der Thrombozyten.

Eine adäquate Dialysebehandlung korrigiert bei terminaler Niereninsuffizienz die verlängerte Blutungszeit und vermindert dadurch das Risiko für hämorrhagische Komplikationen, möglicherweise durch Entfernung von Faktoren aus dem Plasma urämischer Patienten, die mit einer normalen Thrombozytenfunktion interferieren. Die Korrektur der renalen Anämie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) verbessert ebenfalls die Blutungsneigung bei Urämie, da

-    durch Zunahme der Erythrozytenzahlen die Thrombozyten näher an  die Gefäßwand gelangen,
-    die Zahl der metabolisch aktiven (retikulierten) Thrombozyten zunimmt,
-    die Thrombozytenaggregation zunimmt,
-    die Signalübertragung in den Thrombozyten verbessert wird (und damit die Antwort auf Stimuli).
-    Hämoglobin vermehrt NO bindet (und dadurch die Adhäsion der Plättchen begünstigt wird).

Abgesehen von der Blutungsneigung haben urämische Patienten auch eine thrombophile Tendenz und vermehrt thromboembolische   Ereignisse (z. B. Shuntthrombosen, koronare, cerebrale und retinale Thrombosen) durch Hyperaggregabilität der Thrombozyten (durch Bindung von aktiviertem Faktor V an Phosphatidylserin an der Thrombozytenoberfläche) und Hyperkoagulabilität (durch die verminderte antikoagulatorische Aktivität von Protein C, die verminderte Freisetzung von Gewebeplasminogenaktivator, erhöhte Spiegel an Antiphospholipin- und Anticardio-lipin-Antikörper und erhöhte Spiegel an Anti- körper gegen Protein C und Protein S (Hörl WH, Other Blood and Immune Disorders in Chronic Kidney Disease; in: Floege J et al. [eds]: Comprehensive Clinical Nephrology, Elsevier 2010; pp 959-968). 

Anämie bei Urämie

Die Anämie ist eine wesentliche Komplikation terminal niereninsuffizienter Patienten und beruht vor allem auf einem Mangel an Erythropoietin. Zusätzlich lassen sich bei urämischen Patienten im Serum Substanzen nachweisen, z.B. Polyamine (wie Spermin, Spermidin, Putrescin oder Cadaverin), Parathormon und/ oder pro-inflammatorische Zytokine wie Interferon-γ (IFN-γ) oder Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α), die die Erythropoiese hemmen und die Anämie  von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung verschlechtern können. Umgekehrt ist durch eine effektive Dialysebehandlung gezeigt worden, dass sich die Anämie bessern und sich der Erythropoietinverbrauch senken lässt.

Bis zu 25% der Dialysepatienten sind relativ resistent gegenüber einer Therapie mit Erythropoiese-stimulierenden Agenzienz (ESA) und benötigen höhere ESA-Dosen, um die Zielhomoglobinwerte zu erreichen. Etwa 5-10% der urämischen Patienten erreichen nicht die Zielhämoglobinspiegel trotz hoher ESA-Dosen. Eine Überproduktion pro- inflammatorischer Zytokine kann ursächlich für das verminderte Ansprechen auf eine ESA-Therapie bei Urämie verantwortlich sein.

Insulinresistenz und Urämie

Glukoseintoleranz und Störungen der Glukoseutilisierung sind charakteris­tische Befunde bei Urämie. Beide Parameter lassen sich durch die Hämodialysebehandlung signifikant verbessern. Diese Daten sprechen dafür, dass zirkulierende Plasmafaktoren an der Insulinresistenz bei Urämie beteiligt sind.

Serum von nicht-dialysierten und nicht-diabetischen urämischen Patienten reduziert mit und ohne Insulin den Trans- port und den Stoffwechsel von Glukose in Fettzellen normaler Ratten. Ein hitzestabiler, trypsinlabiler Faktor mit einem geschätzten Molekulargewicht von 1000-2000 Dalton und einem isoelektrischen Punkt zwischen 6 und 7 wurde wenigstens teilweise für diese Form der Insulinresistenz bei Urämie verantwortlich gemacht. Nicht gefunden wurde ein derartiger Serumfaktor bei Personen mit normaler Nierenfunktion, bei älteren Personen und bei Typ-2-Diabeti- kern. Da sich die Insulinresistenz, induziert durch diesen Faktor, durch Coinkubation mit Cycloheximid reduzieren ließ, wurde geschlossen, dass ein niedermolekulares Peptid, spezifisch für die Urämie, Insulinresistenz durch einen prote-insynthesehemmenden Mechanismus verursacht (McCaleb ML, J Clin Invest 75:391-396, 1985).

Erhöhte Harnstoffspiegel können in vitro und in vivo durch vermehrte Sauerstoffradikalbildung ebenfalls Insulin-resistenz induzieren. Durch Behandlung mit Antioxidanzien lässt sich die Insulinresistenz und die Glukoseintoleranz urämischer Mäuse normalisieren. Interessanterweise können bei normalen Versuchstieren durch die Infusion von Harnstoff Insulinresis­tenz und damit assoziierte Adipokine induziert werden. Durch Antioxidantien lassen sich diese durch Harnstoff-induzierte Veränderungen wiederum verhindern. Die Autoren schlossen aus ihren Untersuchungen auf die Möglichkeit, durch Beseitigung der Harnstoff-induzierten Sauerstoffradikalbildung, die hohe Morbidität und Mortalität bei terminaler Niereninsuffizienz zu reduzieren (D´Apolito M, J Clin Invest 120:203-213, 2010). Die Insulinresistenz bei Urämie beruht dagegen nicht auf einer gestörten Insulinbindung und auch nicht auf einem defekten Insulinprocessing (Internalisierung und Degradation ) in der Leber (Kauffman JM, J Clin Invest 71: 698-708, 1983).

Klinische Studien stehen in Übereinstimmung mit dem Konzept, dass Urä­mietoxine an der Insulinresistenz bei Urämie beteiligt sind. Bei Typ-2-Diabetikern an der Hämodialysebehandlung ließ sich am Tag nach der Dialyse der Insulin-bedarf um 15% senken im Vergleich zum Tag vor der Dialysebehandlung. Der basale Insulinbedarf pro Stunde sank durch die Dialyse um 25% (Sobngwi E, Diabetes Care 33:1409-1412, 2010). Bereits frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass insnerhalb von 10 Wochen nach Einleitung der Hämodialysebehandlung 3x pro Woche die Insulin-sensivität urämischer Patienten zunimmt (DeFronzo RA, J Clin Invest 62:425-435, 1978).

In verschiedenen Studien wurde die Insulinsekretion bei Urämie mit normal, erhöht oder erniedrigt angegeben. Um diese Unklarheiten zu beseitigen, wurden Glukose-Clamp-Studien bei urämischen Hunden mit und ohne Parathyre-oidektomie durchgeführt. Die Menge an utilisierter Glukose war bei urämischen Versuchstieren mit sekundärem Hyperparathyreoidismus signifikant vermindert im Vergleich zu urämischen Hunden mit Parathyreoidektomie. Ohne Parathormon entwickelten urämische Versuchstiere keine Glukoseintoleranz. Die Normalisierung des Glukosestoff-wechsels bei Urämie in Abwesenheit von Parathormon beruht auf einer vermehrten Insulinsekretion (Akmal M, J Clin Invest 75:1037-1044, 1985).

Parathormon ist ein Urämietoxin, das nicht nur die Sekretion von Insulin beeinträchtigt, sondern auch das zentrale und periphere Nervensystem schädigt, ebendo das hämopoetische System, die Herzfunktion und den Muskel-stoffwechsel (Übersicht bei Akmal M, I Clin Invest 75:1037-1044, 1985) und auch die zelluläre Abwehr bei Urämie.

Metabolische Azidose und Muskelproteinabbau bei Urämie

Salz- und Wasserretention maskieren bei Urämie häufig die veränderte Körperzusammensetzung (z.B. den Verlust an Muskelmasse). Die metabolische Azidose ist eine häufige Komplikation bei Urämie und mit einer erhöhten Amino-säurenoxidation und Proteindegradation assoziiert (May RC, Am J Physiol 252:E712-E718, 1987). Die metabolische Azidose erhöht dagegen nicht kompensatorisch die Proteinsynthese (Maniar S, Kidney Int 46:1705-1712,1994). Daher beruht die negative Stickstoffbilanz bei Urämie  auf dem Azidose-vermittelten vermehrten Proteinabbau. Bei metabolischer Azidose sind Plasma- und intrazelluläre Spiegel verzweigtkettiger Aminosäuren vermindert (Hara Y, Kidney Int 32:808-814,1987). Diese erniedrigten Spiegel und die negative Stickstoffbilanz lassen sich durch Korrektur der Azidose beseitigen (Bailey JL, Semin Nephrol 16:160-166, 1996).

Bei einem Serum-Bikarbonatspiegel von 15 mmol/l lässt sich bei urämischen Patienten ein deutlicher Anstieg der Proteindegradation nachweisen. Der Proteinabbau verringert sich um 28%, wenn der Serum-Bikarbonatspiegel durch Therapie mit Natriumbikarbonat auf 21 mmol/l angehoben wird (Reaich R, Am J Physiol 265:E230-E235, 1993). Es besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen Serum-Cortisol und Serum-Bikarbonat (Garibotto G, Kidney Int 45:1432-1439,1994). Daraus lässt sich herleiten, dass bei Urämie mit metabolischer Azidose der Verlust an Muskelmasse über einen Glukokortikoid-abhängigen Mechanismus erfolgt.

Der Muskelschwund bei Urämie bedingt nicht nur einen Lebensstil vor- wiegend im Sitzen, sondern beeinträchtigt auch die Lebensqualität und das Herzkreislaufsystem und dadurch Morbidität und Mortalität  von Patienten mit Urämie. Nicht nur die metabolische Azidose, sondern auch Angiotensin II, Inflammation sowie neurale und hormo- nelle Faktoren beeinflussen über Störungen der Signalübertragung den Muskelproteinabbau bei Urämie. Der Muskel- abbau erfolgt über das Ubiquitin-Proteasom-Sys­tem (UPS) und Caspase-3, einer Protease, die die Struktur der Muskulatur zerstört und damit Substrate für UPS lieferert.

Neben der Korrektur der Azidose lässt sich der Muskelabbau auch durch körperliche Aktivität (Exercise) korrigieren. Vor allem das Ausdauertraining stimuliert die Proteinsynthese und hemmt den Proteinabbau. Ausdauertraining reduziert auch proinflammatorische Zytokine. Darüber hinaus tragen niedrige Testosteronspiegel bei urämischen Männern zu Störungen der IGF-1-Signalübertragung und zu einem Anstieg von Myostatin (einem Protein, das das Muskelwachstum hemmt) bei. Eine Behandlung mit Androgenen erhöht auch bei urämischen Männern die Muskel-masse. Auch die Insulinresistenz führt zum Muskelabbau bei Urämie. Strategien, die Insulinresistenz zu beseitigen, exis­tieren diesbezüglich nicht (Workeneh BT, Am J Clin Nutr 91:1128S-1132S, 2010).

Appetithemmung bei Urämie

Patienten mit fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz entwickeln zunehmend gastrointestinale Symptome, die sich auf die Akkumulation von Urämietoxinen im Körper zurückführen lassen. Diese Toxine werden bei normaler Nierenfunktion üblicherweise renal eliminiert. Zu diesen gas­trointestinalen Symptomen gehören beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz und Anorexie, die letztendlich die Mangelernährung urämischer Patienten erklären. Für die Beteiligung wasserlöslicher und dialysierbarer Urämietoxine an dieser Symp­tomatik spricht, dass sich nach Einleitung einer effektiven Dialysebehandlung innerhalb von wenigen Wochen die oben beschriebene gas­trointestinale Symptomatik wieder weitgehend zurückbildet.

Das Konzept der Beteiligung von Urämietoxinen an der Malnutrition urämischer Patienten wurde im Tierexperiment überprüft: Bei normalen Ratten, die über eine Sonde kontinuierlich gastrointestinal ernährt wurden, konnte gezeigt werden, dass die intraperitoneale Injektion von Ultrafiltrat, gewonnen von chronischen Hämodialysepatienten, zu einer signifikanten Appetitabnahme führt, die vor allem in einer verminderten Aufnahme von Kohlenhydraten und Eiweiß resultiert. Ähnliche Effekte ließen sich auch durch die intraperitoneale Injektion von Urinproben gesunder Probanden erzielen.

Eine molekulargewichtsabhängige Fraktionierung der ankonzentrierten Ultrafiltrationsproben ergab, dass die deutliche Appetithemmung mit Ultrafiltrationsproben im Molekulargewichtsbereich zwischen 5000 und 10.000 Dalton, vor allem aber im Molekulargewichtsbereich zwischen 1000 und 5000 Dalton verursacht wird (Anderstam B, J Am J Nephrol 7:2453-2460,1996). Diese Daten lassen vermuten, dass eine oder mehrere Substanzen, die normalerweise mit dem Harn eliminiert werden, bei Urämie akkumulieren und die Nahrungsaufnahme supprimieren.

Störungen von Sexualhormonen und Fertilität bei Urämie

Bei Männern mit Urämie sind die Prolaktinspiegel erhöht. Sie tragen zur Gynäkomastie und Potenzstörung bei diesen Patienten bei (Schmidt A, Nephrol Dial Transplant 17:368-371, 2002). Die Mehrzahl der urämischen Männer hat niedrige Testosteronspiegel und erhöhte Gonatropinspiegel als mögliche Erklärung für die testokuläre Dysfunktion dieser Patienten (Johansen KL, Adv Chronic Kidney Dis 11:348-356, 2004). Als Ausdruck dieser testikulären Dysfunktion sind Spermatogenese und Fertilität beeinträchtigt. Die Hypophysen-Ovar-Achse ist bei Frauen mit Urämie gestört (Holley JL, Adv Chronic Kidney Dis 11:337-341, 2004). Der Spiegel luteinisierender Hormone ist erhöht, es fehlt aber die pulsatile Freisetzung bei Urämie. Urämische Frauen im gebärfähigen Alter leiden an Zyklusstörungen, Amenorrhö ist ebenfalls eine häufige Komplikation bei Urämie. Die relativ hohe Geburtenrate terminal nieren-insuffizienter Frauen unter intensiver Dialysebehandlung lässt eine Beteiligung von Urämietoxinen an den hormonellen Störungen vermuten.

Der Gastrointestinaltrakt bei Urämie

Die meisten urämischen Patienten haben gastrointestinale Symptome. Bei einigen Patienten sind gastrointestinale Symptome die Erstmanifestation der Urämie. Die Pathogenese gas­trointestinaler Läsionen bei Urämie ist multifaktoriell:

• Spezifische Irritation durch Urämietoxine
• Schädigung durch Ammonium durch den hohen Harnstoffgehalt auf der luminalen Darmseite
• Sekundäre bakterielle Infektionen durch die übliche gastrointestinale Flora
• Änderungen der gastrointestinalen Flora durch Änderungen von pH und durch übererhöhten Gehalt an N-haltigen Substanzen
• Sekundäre Invasion opportunistischer Erreger (z.B. Pilze).

Patienten mit hoher Serum-Harnstoffkonzentration haben hohe Harnstoffkonzentrationen auch in anderen Sekreten wie z.B. Speichel und Schweiß. Das auffälligste Zeichen bei Urämie ist der Foetor mit ammoniakalem Geruch. Auch der Stuhl enthält bei Urämie vermehrt N-haltige Substanzen.

Durch antibiotische Therapie lässt sich die Ammoniumkonzentration im Gas­trointestinaltrakt um bis zu 80% senken. Daraus lässt sich herleiten, dass diese Verbindungen vor allem von der gastrointestinalen Flora stammen. Blut im Gastrointestinaltrakt aggraviert eine präexistente Azotämie oder verursacht eine Azotämie bei Patienten mit nur geringer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Ein Teil der Urämietoxine, z.B. Advanced Glycation End-Products (AGEs), Phenole (z.B. Para-Cresolsulfat) oder Indole (z.B. Indo­xylsulfat) wird im Gastrointestinaltrakt produziert oder dorthin (z.B. mit der Nahrung) eingeschleust. Die klinische Relevanz von AGEs ist unklar:

AGEs wurden in verschiedenen Studien mit Inflammation, Oxidation, Leukozytenstimulation, Endotheldysfunktion und Mortalität in Zusammenhang gebracht, während in einer Studie die AGEs mit einem verbesserten Überleben bei Urämie assoziiert waren. Verschiedene Beobachtungsstudien fanden eine Beziehung zwischen Para-Cresol (oder besser Para-Cresolsulfat) und Mortalität, kardiovaskulären Erkrankungen, Infektionskomplikationen und urämischen Symp­tomen. Indoxylsulfat kann Inflam- mation, Endotheldysfunktion sowie Störungen des Knochenstoffwechsels verursachen und die (residuale) Nierenfunktion verringern (Übersicht bei Schepers E, Blood Purif 29:132-136, 2010).

Akzelerierte Atherosklerose bei Urämie

Die Erstbeschreibung der akzelerierten Atherosklerose bei Urämie geht auf Armando Lindner et al. zurück (Lindner A, N Engl J Med 290:697-701, 1974). Zu dieser akzelerierten Atherosklerose tragen traditionelle und nicht-traditionelle Risikofaktoren bei. Die Urämie gilt als pro-oxidativer Zustand, bedingt durch den Mangel an Antioxidantien. Daraus resultieren oxidativer Stress und Inflammation (Himmelfarb J, Kidney Int 62:1524-1528, 2002). Der oxidative Stress bei Urämie resultiert aus verschiedenen Stoffwechselwegen:

• „Carbonyl Stress“ (hergeleitet von AGEs)
• „Nitrosative Stress“ (hergeleitet von NO)
• „Chlorinated Stress“ (hergeleitet von Hypochlorsäure)
• „Classical Oxidative Stress“ (hergeleitet von Sauerstoffradikalen)

Die Urämie gilt als Zustand der chronischen Entzündung.

Inflammatorische Marker wie C-reaktives Protein, Interleukin-6, Fibrinogen, Leukozyten und Hypoalbuminämie sind unabhängige Prädiktoren der Mortalität bei urämischen Patienten. Inflammatorische Biomarker wie Interleukin-6, Pentraxin-3, Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) haben proatherogene Eigenschaften und begünstigen die endotheliale Dysfunktion, Adhäsion von Monozyten, Proliferation glatter Gefäßmuskel­zellen, Oxidation von LDL und Gefäß-verkalkung. Auch Urämietoxine wie asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), Homocystein, Guanidine (Abb. 1), Indoxylsulfat und Para-Cresolsulfat haben proatherogene Eigenschaften (Vanholder R, Nephrol Dial Transplant 20:1048-1056, 2005).

Störungen des Kalzium-Phosphatstoffwechsels bei Urämie gelten als bedeutsamer Risikofaktor für die Gefäß-verkalkung dieser Patienten. Ein Serum-Phosphat-Spiegel ≥5 mg/dl gilt bereits als Risikofaktor für die Klappen-verkalkung bei diesen Patienten (Rubel IR, Am J Kidney Dis 41:411-421, 2003). Gefäßverkalkungen leiten sich nicht nur von der passiven Kalzium-Phosphat-Präzipitation in der Gefäßwand urämischer Patienten her, sondern auch von der Differenzierung glatter Gefäßmuskelzellen in Osteoblasten, verursacht durch Phosphat, Kalzium, Calcitriol und Inflammation. Ein chronischer Entzündungsprozess begünstigt Gefäßverkalkungen durch Downregulation von Fetuin-A, einem potenten zirkulierenden Inhibitor extraossärer Verkalkungen. Dialysepatienten mit niedrigem Fetuin-A-Spiegel haben eine ungüns­tigere Prognose als Dialysepatienten mit normalem Fetuin-A (Ketteler M, Lancet 361[9360]:827-833, 2003). Auch andere Inhibitoren der unerwünschten Kalzifizierung wie Leptin, Matrix-Gla-Protein, Pyrophosphate, BMP-2, BMP-7 und Osteoprotegerin „versagen“ bei Urämie und begüns­tigen Kalzifizierungen.

Hautveränderungen bei Urämie

Hautmanifestationen bei Urämie sind außerordentlich häufig. Gelegentlich sind Dermatologen sogar die ersten, die die Diagnose Urämie stellen (bei sonst asymptomatischen Patienten). Besonders charakteristisch für urämische Patienten ist das gelbliche Hautkolorit, das die Blickdiagnose Urämie beim ersten Kontakt mit dem Patienten erlaubt und durch die Blässe der Haut bei renaler Anämie noch verstärkt wird.

Juckreiz ist ein häufiges Symptom bei urämischen Patienten, auch ohne sichtbare Hautveränderungen. Die Inzidenz des urämischen Pruritus hat durch eine effektivere Dialysebehandlung und die Verwendung biokompatibler Dialyselösungen in den letzten Jahren abgenommen. Die Pathogenese des Pruritus ist multifaktoriell. Häufig korreliert der Juckreiz mit der Schwere der urämischen Intoxikation oder der Schwere des sekundären Hyperparathyreoi-dismus. Der Juckreiz beruht möglicherweise auf der Ablagerung von Urämietoxinen im Bereich der Nervenendi-gungen. Andere Hypothesen gehen davon aus, dass vermehrt bestimmte Opioid-Rezeptoren bei Urämie exprimiert werden. Wiederum andere Hypothesen betrachten den urämischen Pruritus nicht als lokales Geschehen, sondern als entzündliche systemische Erkrankung mit Besserung durch UVB-Bestrahlung.

Makulopapulöse Hautveränderungen sind bei Urämie ebenso wie bullöse Hautveränderungen (entweder als echte Porphyrie oder Pseudoporphyrie) häufig. Spezifische Erkrankungen bei Urämie sind beispielsweise die kalzifizierende urämische Arteriolopathie (Calciphylaxie) als lebensbedrohliche ischämische Vaskulopathie durch Störungen des Mineralstoffwechsels (sekundärer Hyperparathyreoidismus bei Urämie) oder die nephrogene sys­temische Fibrose, verursacht durch Gadolinium-basierte Kontrastmittel. Freies Gadolinium wird normalerweise renal eliminiert und akkumuliert bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz. Freie Gadoliniumionen sind extrem toxisch (für Haut und Gewebe).

Gestörte zelluläre Abwehr bei Urämie

Der Immundefekt bei Urämie betrifft sowohl Störungen der angeborenen als auch erworbenen Immunsysteme: Einerseits ist das Immunsystem durch pro-inflammatorische Zytokine und Akut-Phase-Proteine aktiviert, andererseits besteht ein Zustand der Immunsuppression, erkennbar durch vermehrte Infektionen und eine verminderte Impfantwort.

Multiple Funktionen neutrophiler Granulozyten sind bei Urämie beeinträchtigt: Die Migration der Leukozyten an den Ort der Entzündung oder Infektion, die Phagozytose, die intrazelluläre Keimabtötung durch proteolytische Enzyme oder toxische Radikale im Rahmen des oxidativen Burst. Niedermolekulare Urämietoxine wie Para-Cresolsulfat, Para- Aminohippursäure oder verschiedene Guanidine­ hemmen die unterschiedlichen Funktionen neutrophiler Granulozyten ebenso wie spezifische Granulozyten-inhibierende Proteine, die im Plasma urämischer Patienten zirkulieren. Die Urämie beeinträchtigt auch die Funktion dendritischer Zellen durch die veränderte Expression costimulatorischer Moleküle und gestörte Interferon-α-Produktion nach Stimulation. Werden dendritische Zellen mit urämischem Serum inkubiert, ist deren Reifungsprozess gestört und die allostimulatorische Aktivität nimmt ab. Durch effektive Dialyse-behandlung lässt sich die gestörte Funktion dendritischer Zellen teilweise wiederherstellen. Diese Daten sprechen dafür, dass Urämietoxine auch am zellulären Abwehrdefekt bei Urämie beteiligt sind (Hörl WH, Other Blood and Im­mune Disorders in Chronic Kidney Disease; in: Floege J et al. [eds]: Comprehensive Clinical Nephrology, Elsevier 2010; pp 959-968).

Prof. Dr. Dr. W. H. Hörl, FRCP
Klin. Abt. für Nephrologie u. Dialyse
Klinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
walter.hoerl@meduniwien.ac.at