Herr PD Dr. Clemens D. Cohen wurde 1969 in München geboren und wuchs in Konstanz am Bodensee auf. Er studierte Humanmedizin an der Universität Heidelberg und promovierte dort über Kaliumkanäle von T-Lymphozyten. Seine klinische Ausbildung absolvierte Herr PD Cohen von 1997 bis 2007 bei Prof. Dr. Detlef Schlöndorff an der Medizinischen Poliklinik der Universität München. Hier bildete er sich zum Facharzt für Innere Medizin mit den Schwerpunkten Nephrologie sowie Rheumatologie weiter. In der gleichen Zeit begann er seine wissenschaftliche Arbeit auf dem Gebiet der Nierenheilkunde.




Zusammen mit Prof. Dr. Matthias Kretzler (Carl-Ludwig-Nachwuchspreisträger des Jahres 2001) baute er eine europaweite Studie zur Genexpressionsanalyse an Nierenbiopsien auf, die Europäische Renale cDNA Bank. Im Jahre 2006 habilitierte Herr PD Cohen im Fach Innere Medizin an der Universität München und wurde zum Oberarzt an der Medizinischen Poliklinik ernannt. Im Jahr 2007 wechselte er an die Universität Zürich; seit dieser Zeit ist Herr Cohen sowohl als Oberarzt an der Klinik für Nephrologie des Universitätsspitals Zürich (Prof. Dr. Rudolf P. Wüthrich) als auch als Arbeitsgruppenleiter am Institut für Physiologie der Universität Zürich tätig (Prof. Dr. François Verrey). Nach der Umhabilitation wurde Herrn Cohen die Venia Legendi zum Frühjahrssemester 2009 an der Universität Zürich verliehen.

Herr PD Cohen erhält den Carl-Ludwig-Nachwuchspreis der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie und des Deutschen Stifterverbands für Nierenforschung für zwei Arbeiten, die durch Analysen von Gewebe der Europäischen Renale cDNA Bank ermöglicht wurden. Im Rahmen dieses Netzwerks von mehr als 30 nephrologischen Zentren werden Nierenbiopsien speziell aufgearbeitet: An mikrodisseziertem Nierengewebe wird die Genexpression untersucht und somit die Gene bestimmt, die zum Zeitpunkt der Biopsie in messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) umgeschrieben wurden. So wird anhand dieses Materials geprüft, ob spezifische Gene, für die zum Beispiel im Tiermodell eine Rolle bei der Entwicklung von Nierenerkrankungen gezeigt wurde, auch bei Nephropathien des Menschen transkriptionell verändert sind. Die Erhebung von genomweiten Expressionsprofilen mittels microarrays (auch Genchips oder cDNA-arrays genannt) ermöglicht zudem die Analyse ganzer biologischer Prozesse. In den gewürdigten Arbeiten hat die Arbeitsgruppe um Herrn PD Cohen Genexpressionsprofile aus tubulointerstitiellem Gewebe von Nierenbiopsien mit diabetischer Nephropathie und Kontrollgewebe untersucht.

Obgleich die diabetische Nephropathie die häufigste Ursache für ein terminales Nierenversagen darstellt, ist die Pathogenese noch in vielen Bereichen unverstanden. Dies liegt unter anderem am Fehlen eines Tiermodells, das der diabetischen Nephropathie des Menschen in allen wichtigen Aspekten entspricht. Herr PD Cohen untersuchte daher an menschlichem Nierengewebe die Genexpression von über 200 Genen, für die eine relevante Rolle bei der Progression von Nierenerkrankungen beschrieben oder angenommen wird. Wie erwartet zeigte sich, dass Faktoren, die mit der Entwicklung einer Fibrose assoziiert sind, bei fortgeschrittener diabetischer Nephropathie stärker exprimiert werden als bei Kontrollen. Überraschenderweise war jedoch der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF-A im Tubulointerstitium bei diabetischer Nephropathie signifikant reduziert.

Das gleiche galt für den epidermalen Wachstumsfaktor EGF, und eine Reduktion beider Wachstumsfaktoren ließ sich auch im glomerulären Kompartiment nachweisen. Diese Befunde sind auffallend, da zum einen bei der diabetischen Retinopathie VEGF-A stark induziert ist und zum anderen auch in Tiermodellen für die diabetische Nephropathie eine Induktion von VEGF-A in der Niere beschrieben ist. Einzelne Arbeiten an Tiermodellen legten sogar eine VEGF-A-Blockade als therapeutische Option für die Behandlung der diabetischen Nephropathie nahe. Zur Überprüfung der eigenen Befunde führte die Arbeitsgruppe um Herrn PD Cohen immunhistochemische Untersuchungen durch. VEGF-A, welches von glomerulären und tubulären Epithelzellen gebildet wird, sowie EGF waren auch mit dieser Nachweismethode bei diabetischen Nieren stark vermindert. Da VEGF-A ein Wachstumsfaktor für Blutgefäße ist, war es interessant zu beobachten, dass auch die Dichte des peritubulären Kapillarnetzes bei diabetischer Nephropathie reduziert ist. Die Genese dieser VEGF-A- und EGF-Reduktion mit gleichzeitiger Gefäßrarefizierung bei diabetischer Nephropathie, die zwischenzeitlich von anderen Gruppen bestätigt wurde, bleibt trotz mehrerer experimenteller Ansätze unklar. Die beschriebenen Diskrepanzen sowohl zum Tiermodell als auch zur diabetischen Retinopathie werden jedoch bei der Entwicklung neuer Therapieansätze für die diabetische Nephropathie des Menschen von Bedeutung sein.

Im Rahmen der Untersuchungen fiel bei der detaillierten Analyse der Genexpressionsprofile auf, dass biologische Prozesse, die zum Fortschreiten von Nierenerkrankungen führen, nicht in dem zu erwartenden Ausmaß als verändert detektiert werden konnten. So ließ sich zum Beispiel die oben beschriebene Verminderung der Kapillarnetzdichte nicht in einem entsprechenden globalen Verlust von Angiogenese-assoziierten Molekülen wiederfinden. Das gleiche galt für die Induktion von Entzündungsgenen, wie sie von der Arbeitsgruppe vormals beschrieben worden war.
Es lag nahe, dass Ungenauigkeiten bei der microarray-Analysemethode dieser suboptimalen Sensitivität zugrunde lagen. Auf einem solchen microarray wird die Expression eines Gens durch eine Vielzahl von Nukleinsäure-Sonden (probes) detektiert. Passen Sequenzen dieser probes nicht exakt mit dem entsprechenden Gentranskript überein, so wird fehlerhaft gemessen. In Zusammenarbeit mit Bioinformatikern der Firma Genomatix gelang es, die einzelnen Nukleinsäuresequenzen auf microarray neu den bekannten Transkriptsequenzen der Gene zuzuordnen. Eine Re-Analyse der Genexpressionsprofile mit diesem neuen Ansatz, der single probe analysis, erbrachte eine erheblich bessere Abbildung bekannter molekularer Mechanismen und zudem Einblick in die Relevanz weiterer biologischer Prozesse. Diese neue Analyse-Methode wird die Erkenntnisse aus microarray-Studien in Zukunft erweitern helfen. Die Ergebnisse wurden open access, das bedeutet für die Allgemeinheit frei zugänglich, veröffentlicht.

Die zwei Studien, die durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung unterstützt wurden, sind im Journal of the American Society of Nephrology (18:1765-1776, 2007) und in Public Library of Science (PLoS) ONE (3:e2937, 2008) publiziert worden.

Kontakt:
PD Dr. med. Clemens D. Cohen
Division of Nephrology and Institute of Physiology
University of Zurich, Switzerland
clemens.cohen@access.uzh.ch