Prävalenz der renalen Anämie
Nach Daten aus NHANES III kann es bei CKD (Chronic Kidney Disease) bereits ab Stadium 3 (GFR: 30-59 ml/min) zur Entwicklung einer Anämie kommen. Im CKD-Stadium 4 finden sich bei 42% der Betroffenen Hämoglobinwerte <11.0 g/dl (Clase CM, Nephron Clin Pract 105:178-184, 2007).  

Ursachen der Anämie bei CKD
Neben einem relativen Mangel an endogenem Erythropoietin gibt es eine Vielzahl von Faktoren, die Auftreten und Schweregrad der Anämie beeinflussen. Im klinischen Alltag spielen Eisenmangel, okkulter Blutverlust,  Infektionen bzw. inflammatorische Zustände und Medikamente, welche die Erythropoese supprimieren können (ACE-Hemmer, Angiotensin II-Blocker, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, mTOR-Inhibitoren), eine besondere Rolle.
In einer Untersuchung an CKD-Patienten aus den USA fanden sich erniedrigte Eisenindizes (Ferritin <100 µg/l oder TSAT <20%) bei der überwiegenden Mehrzahl der Betroffenen: 59% der männlichen und 73% der weiblichen CKD-Patienten. Bei Frauen war der Eisenmangel durchwegs stärker ausgeprägt als bei Männern (Fishbane S, Clin J Am Soc Nephrol 4: 57-61, 2009). Europäische und US-amerikanische Guidelines empfehlen eine  diagnostische Abklärung der Anämie bei Hämoglobinwerten ≤11 g/dl (EBPG,  Nephrol Dial Transplant 19 [Suppl 2]: 1-47, 2004; KDOQI, Am J Kidney Dis 47[Suppl. 3] 2006; NICE, Royal College of Physicians, London, 2006).

Monitoring des Eisenstatus Ferritin
Serum-Ferritin ist ein Maß für die Beladung der Eisenspeicher. Ein Ferritin unter 30 µg/l gilt bei Personen mit normaler Nierenfunktion als Hinweis auf einen absoluten Eisenmangel. Bei CKD-Patienten wird bereits bei Werten <100 µg/l von einem absoluten Eisenmangel ausgegangen. Dialyse-Patienten, die Epoetin erhalten, sollten  Ferritinwerte von >200 µg/l aufweisen. Bei einem Serum-Ferritin über 800 µg/l muss im Einzelfall entschieden werden, ob die parenterale Eisentherapie fortgesetzt wird (EBPG,  Nephrol Dial Transplant 19 [Suppl 2]: 1-47, 2004).
Als Akutphase-Protein kann Ferritin bei Infektionen bzw. Entzündungsreaktionen, Malignomen und Lebererkrankungen erhöht sein, ohne dabei mit der tatsächlichen Eisenbeladung zu korrelieren (Eschbach JW, Ann Int Med 87:710-713, 1977).

Transferrinsättigung
Die Transferrinsättigung (TSAT) ist ein Parameter für die Eisenbeladung des zirkulierenden Transferrins. Der Normalbereich wird mit 20-45% angegeben. Bei Werten unter 20% kommt es in der Regel zur Entwicklung einer Eisen-defizitären Erythropoese, insbesondere, wenn eine pharmakologische Stimulation der Blutbildung bei ESA (Erythropoese stimulierende Agentien)-Behandlung vorliegt (Cavill I, Clin Haematol 15: 399-409, 2002).

Parameter zur direkten Evaluierung der Eisenversorgung des Knochenmarks
Prozentsatz hypochromer Erythrozyten
Das Auftreten von hypochromen Erythrozyten in der Zirkulation ist ein sensitiver Parameter für das Vorliegen einer Eisen-defizitären Erythropoese und damit einer Unterversorgung des Knochenmarks mit Eisen. Normalerweise finden sich in der Zirkulation weniger als 2,5% hypochrome Erythrozyten, Werte über 10% sprechen für das Vorliegen einer Eisen-defizitären Erythropoese (Schaefer RM, Kidney Int 55 [Suppl 69]:S44-S48, 1999).

Retikulozyten-Hämoglobin (CHr)
Moderne Blutbildanalysatoren können individuelle Retikulozyten hinsichtlich ihres Volumens (MCVr) und ihres Hämoglobingehalts (CHr) beurteilen. Nach Fishbane ist ein CHr <29 pg ein eindeutiger Hinweis für das Vorliegen einer Eisen-defizitären Erythropoese (Fishbane S, Kidney Int 60:2406- 2411, 2001).

Vorgehen in der Praxis
Vor Beginn einer ESA-Behandlung sollte immer ein Eisenmangel ausgeschlossen werden. Hierzu werden Ferritin und die TSAT bestimmt. Optimale Voraussetzung für ein Ansprechen auf ESA sind ein Ferritin >200 µg/l und eine TSAT >20%. Bei funktionellem Eisenmangel hilft die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten oder des Retikulozyten-Hämoglobins (CHr) diagnostisch weiter. Absoluter und funktioneller Eisenmangel sollten mittels Eisensubstitution vor Beginn einer antianämischen Behandlung mit ESA ausgeglichen werden (NICE, Royal College of Physicians, London, 2006).

Eisenbedarf  
Bei CKD-Patienten, nach Nierentransplantation und bei Peritonealdialyse ist der Eisenbedarf in der Regel geringer (200-500 mg/Jahr) als an der Hämodialyse (3.000 mg/Jahr) (Eschbach JW, Best Pract Res Clin Haematol 18:347-361, 2005). Bei Frauen findet sich häufiger ein Eisenmangel als bei männlichen Patienten. Grundsätzlich kann bei CKD-Patienten eine orale Substitution mit 100-200 mg „elementarem“ Eisen pro Tag versucht werden. In den meis­ten Fällen aber wird die orale Verabreichung von Eisensalzen gastrointes­tinal schlecht toleriert oder die Eisenresorption ist vermindert, sodass doch auf intravenöse (IV) Eisenpräparate zurückgegriffen werden muss.

Intravenöse Eisenpräparate
In Deutschland stehen derzeit 4 parenterale Eisenpräparate zur Verfügung: Ferrlecit®, Venofer®, CosmoFer® und Ferinject®. Bei Ferrlecit® handelt es sich um einen Eisen-(III)-Gluconat- Sucrose-Komplex, Venofer® ist Eisen-(III)-Hydroxid-Saccharose, CosmoFer® besteht aus einem Eisen-(III)-Hydroxid-Dextran-Komplex und Ferinject® ist ein Eisen-(III)-Carboxymaltose- Komplex. Zwischen diesen Präparaten bestehen wesentliche Unterschiede hinsichtlich Stabilität und Inzidenz an anaphylaktoiden Reaktionen.

Die höchste Stabilität weisen Eisen-Carboxymaltose und Eisendextran auf, gefolgt von Eisensaccharose und Eisengluconat. Dies ist insofern relevant, da Eisenpräparate mit hoher Komplexstabilität mit weniger akuter Eisentoxizität einhergehen, und deshalb in höheren Einzel-Dosierungen und schneller verabreicht werden können: Eisen-Carboxymaltose 15 mg/kg KG bzw. 1000 mg (15 min) Eisendextran 20 mg/kg KG (6 h), Eisensaccharose 500 mg (3,5 h) und Eisengluconat 62.5 mg (20-30 min).

Parenterale Eisenpräparate können Unverträglichkeitsreaktionen hervorrufen. Diese treten jedoch in unterschiedlichen Häufigkeiten auf:
CosmoFer®: 33/10.000.000, Ferrlecit®: 9/10.000.000 und Venofer®: 6/ 10.000.000 (Chertow GM, Nephrol Dial Transplant 21:378-383, 2006). Für Eisendextran und Eisensaccharose empfehlen die Hersteller vor der erstmaligen Applikation die Verabreichung einer Testdosis, während dies bei Eisengluconat und Eisen-Carboxy­maltose nicht notwendig ist.

Die Verträglichkeit von Eisen-Carboxymaltose wurde von Grimmelt et al. an 44 Patienten (17 CKD und 27 nierentransplantierte Patienten) nachgewiesen. Die Betroffenen wurden mit IV Eisen-Carboxymaltose entweder mittels Bolus-Injektion von 100-200 mg (n=42) oder Kurzinfusion von 500 mg (n=2) behandelt. Sechs Patienten klagten über metallischen Geschmack, Kopfschmerzen oder Schwindel, die glomeruläre Filtrationsrate wurde durch Eisen-Carboxymaltose nicht beeinflusst (Grimmelt AC, Clin Nephrol 71:125-129, 2009).
Eine randomisierte Untersuchung aus Philadelphia an 255 CKD-Patienten beschäftigte sich mit der Effektivität von Eisen-Carboxymaltose (n=152) im Vergleich zu oralem Eisen (n=103) jeweils mit bzw. ohne ESA-Therapie. Als primärer Endpunkt war ein Hb-Anstieg um mindestens 1 g/dl vorgegeben. Unter Substitution mit Eisen-Carboxymaltose erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als unter oraler Eisentherapie. Dies galt sowohl für CKD-Patienten mit bzw. ohne ESA-Therapie. Die IV-Therapie mit Eisen-Carboxymaltose alleine war hinsichtlich einer Hb-Korrektur von 1 g/dl gleich effektiv wie eine ESA-Behandlung mit oraler Eisensubstitution (Benjamin J, WCN, Milano, 2009).

Zusammenfassung
Mit Einführung der Eisen-Carboxy­maltose besteht heute die Möglichkeit, das Eisendefizit bei CKD-Patienten mit einer Einzelapplikation von 500-1000 mg  auszugleichen. Dieses Vorgehen ist im Rahmen der ambulanten Vorstellung relativ unaufwendig als Kurzinfusion über 15 min realisierbar und schont zudem die für die zukünftige Shuntanlage benötigten Unterarmvenen.

Prof. Dr. Roland M. Schaefer
Medizinische Klinik und Poliklinik D
Universitätsklinikum Münster
schaefe@ukmuenster.de