Seltene Erkrankungen in der Nephrologie:

Nach der in Europa gültigen Defini­tion ist eine Erkrankung „selten“, wenn weniger als einer von 2.000 Menschen unter einem spezifischen Krankheitsbild leidet. Von den ca. 30.000 gekannten Krankheiten werden über 7.000 zu den seltenen Erkrankungen gezählt. Schätzungen zufolge leiden etwa 4 Millionen Menschen in Deutschland an einer seltenen Erkrankung, in der gesamten Europäischen Union sind es ca. 30 Millionen.

Meist gibt es kaum sys­tema­ti­sche Studienmöglichkeiten, die eine zielgerichtete Therapie erlauben. Eine der Möglichkeiten, seltene Erkrankungen zu erfassen, ist die Sammlung von patientenbezogenen Daten in einem Register. Nach jahrelanger Beständigkeit bestechen Register häufig durch große Fallzahlen, vor allem wenn sie weltweit implementiert sind (z. B. 10 Jahre Fabry Registry; n=3200 Betroffene). Die Qualität eines Regis­ters, bzw. das Sammeln von Daten, wird immer durch die dateneingebenden Teilnehmer des Registers bestimmt. Heute wird vielfach eine Standardisierung angestrebt, indem ein minimaler Datensatz unter definierten Bedingungen erhoben wird.

Dieser Datensatz kann dann bei entsprechenden Bemühungen lückenlos vorliegen. Ein erweiterter Datensatz ist meist optional und stellt sich dem Auswerter lü­ckenhaft dar. Spezifische Fragestellungen können dennoch angegangen werden, wenn bei einer entsprechenden Förderung diese Datensätze durch fokussierte Datenerfassung (focussed data collection) erweitert werden. Man muss sich aber im Klaren sein, dass diese Ansätze meist im retrospektiven Ansatz durchgeführt werden.

Zunehmend wird vom Bundesminis­terium für Bildung und Forschung (BMBF) der Aufbau von krankheitsspezifischen Netzwerken zu seltenen Erkrankungen gefördert. Hier können in prospektiven Ansätzen relativ umfassende Daten mit Biobanken untermauert werden. Die bisher geförderten 16 Verbünde umfassen Epidermiolysis bullosa, Leukodystrophien, Neurofibromatose Typ 1, angeborene Störungen der Blutbildung, erbliche Netzhauterkrankungen, zelluläre Ansätze zur Therapie von seltenen Lungenerkrankungen, mitochondriale Erkrankungen, Sarkome, Skelettdys­plasien, Imprinting-Erkrankungen, Muskeldystrophien, primäre Immundefizienz-Erkrankungen, Autoim­munerkrankungen bei Kindern und Heranwachsenden, urorektale Fehlbildungen und Ichthyosen. Bisher ist die Nephrologie bei diesen Förderungen nicht vertreten.

Das Gebiet der seltenen Erkrankungen ist eines der Forschungsfelder, die von einer koordinierten internationalen Zusammenarbeit besonders profitieren können. E-Rare (ERA-Net for research programs on rare diseases) ist ein Netzwerk von 10 Partnern - öffentliche Körperschaften, Minis­terien und Organisationen mit Forschungsmanagement aus 8 Ländern, die für die Entwicklung und das Management von nationalen/regionalen Forschungsprogrammen für seltene Erkrankungen zuständig sind (www. e-rare.eu). Bei den vielen transnationalen Projekten, die das BMBF ebenfalls fördert, hat bisher nur das Internationale Netzwerk für hereditäre Podozyten-Erkrankungen (Pod-net) von Prof. Franz Schäfer, Kinder und Jugendmedizin Univ. Heidelberg, eine Förderung erhalten.

Das BMBF hat 2009 in einer Studie Lösungen aufgezeigt, wie Defizite in der Versorgung am besten mit einer besseren Koordination, Kooperation und Vernetzung von Forschung, medizinischer Versorgung, Patienten und Angehörigen erreicht werden können. Die Gründung eines Nationalen Aktionsbündnisses für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) war die Folge dieser Studie. Es wird bald bekannt werden, wer die Ausschreibung für die nationale Koordination gewonnen hat.

Seit 1964 werden im Register der European Renal Association, European Dialysis and Transplantation Association (ERA-EDTA Registry) Daten von Patienten an der Nierenersatztherapie aus 52 nationalen oder regionalen Registern von 30 Ländern in Europa und den Mittelmeeranrainerstaaten zusammengefügt. So haben sich bis heute im Department of Medical Informatics des Academic Medical Centers in Amsterdam (Niederlande) eine große Zahl an Datensätzen angesammelt, zu denen in Jahresabständen ein Bericht verfasst wird (z. B. „Annual Report 2008“ unter www.era-edta-reg.org als pdf herunterzuladen).

Deutschland ist eines der wenigen Länder, die sich bisher, in Ermangelung eines eigenen Dialyseregisters, nicht mit individuellen Patientendaten an dieser europäischen Ini­tiative beteiligen konnte und steht als weißer Fleck in der europäischen Landkarte. Diese Situation könnte sich in den kommenden Jahren ändern, wenn die Bestrebungen der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) zusammen mit den Erbringern von Dialyseleistungen verwirklicht werden können.

Im Register der ERA-EDTA wird derzeit die Cohorte 1999-2008 zur Beantwortung der meisten Fragestellungen herangezogen. Typisch sind Publikationen mit dem Titel „Cardiovascular and noncardiovascular mortality among patients starting dialysis“, die in der Zeitschrift Journal of the American Medical Association im Oktober des vergangenen Jahres publiziert wurden (de Jager DJ et al., JAMA 2009; 302:1782-1789). Die Datensätze von 123.407 Patienten wurden ausgewertet. Diese Daten stammen aus der Sammlung, wie sie in Abbildung 1 dargestellt ist. Diese Abbildung zeigt eine Gruppierung nach den häufigsten Grunderkrankungen, die in Europa zur Dialysepflichtigkeit geführt haben.

Die Ursachen für terminale Niereninsuffizienz nach den bisher gebrauchten Überbegriffen wie diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, renovaskuläre Ursachen, Pyelonephritis, Systemerkrankungen und zystische Nierenerkrankung stellen nicht auf den ersten Blick einen Seltenheitscharakter dar, zumindest nicht für den Nephrologen. Allerdings treten bei genauer Auftrennung der Gruppierungen eine Vielzahl von seltensten Erkrankungen zu Tage (Abbildung 2).

So finden sich in relativ großer Zahl z. B. seltene familiäre Nierenerkrankungen bzw. mit wesentlicher Nierensymptomatik (u. a. Nephronoph­thisis, Zystennieren, tubuläre Azidose, nephrotische Syndrome, Glomerulo­sklerosen, Mittelmeerfieber) sowie Syndrome mit besonderer Nierenbeteiligung (u. a. Bardet-Biedl-Syndrome, Meckel-Gruber-Syndrom, Alport-Syndrom, hämolytisch urämische Syndrome, Bartter-Syndrom, Gitelman-Syndrom, Morbus Fabry) in­­nerhalb der Untergruppen.

Zum Beispiel ist die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) eine der seltenen Krankheiten, deren Prävalenz bei Geburt 1:40.000 ist, in der Allgemeinbevölkerung beträgt sie 1:85.000.

Die seltenen Erkrankungen wurden im ERA-EDTA-Register noch keiner detaillierten Auswertung unterzogen. Möglicherweise liegt dies in der Tatsache, dass es zu vielen der seltenen Erkrankungen bereits separate Register gibt. Keines dieser Register kann aber auf umfassende Daten zu Morbidität und Mortalität an der Nierenersatztherapie zurückgreifen. Somit stellt sich die Frage, ob Daten verschiedener Register für eine Fragestellung genutzt werden können. Tatsächlich haben kürzlich mehrere Anfragen das Register in Amsterdam erreicht und konnten auf Antrag über das QUEST-Programm (Quality European Studies) der ERA-EDTA gefördert werden.

So formulierte PD Dr. Oliver Gross (Univ.-Klinik Göttingen) eine Analyse mit dem Titel “European Alport Registry joint analysis”. Dr. Alberto Ortiz (Univ.-Klinik Madrid) wird eine Fallkontrollstudie an 3 Registern durchführen (Fabry Registry, ERA-EDTA-Register und USRDS-Registers) mit dem Titel „Case Control studies on outcome on renal replacement therapy in Fabry disease“ (siehe Registry newsletter 16; www.era-edta.org). Ein Antrag aus Heidelberg zu Zystinose-Patienten wird erwartet.

Insgesamt kann zusammengefasst werden, dass kaum ein Forschungsfeld so sehr von einer abgestimmten internationalen Zusammenarbeit profitiert, wie seltene Erkrankungen. Das Register der ERA-EDTA kann für neue Fragestellungen zu seltenen Erkrankungen in der Nephrologie genutzt werden und steht Forschergruppen offen.

Prof. Dr. Christoph Wanner
Medizinische Klinik und Poliklinik I der Universität Würzburg
Schwerpunkt Nephrologie
wanner_c@medizin.uni-wuerzburg.de