SysKid – ein integrativer Ansatz

Am 1. Jänner dieses Jahres wurde das Forschungsprojekt „SysKid“, ein Akronym für „Systems Biology towards Novel Chronic Kidney Disease Diagnosis and Treatment“, gestartet. Bei dieser Ini­tiative handelt es sich um ein multinationales, „large scale integrating“ Forschungsprojekt des 7. Rahmenprogramms der Europäischen Union mit einem Projektvolumen von 15.9 Millionen Euro. Das SysKid Konsortium umfasst 25 Forschergruppen aus 15 Ländern, und wurde von Dr. Rainer Oberbauer (Medizinische Universität Wien), Dr. Gert Mayer (Medizinische Universität Innsbruck) und Dr. Bernd Mayer (emergentec biodevelopment GmbH, Wien) initiiert. Letzterer hat mit seiner Firma auch die Koordination von SysKid übernommen.

SysKid setzt auf das Konzept der Sys­tembiologie, einer auf der „Omics revolution“ aufbauenden Forschungsrichtung zur integrativen Analyse des molekularbiologischen Hintergrundes komplexer Erkrankungen: Seit der umfassenden Einführung von Hochdurchsatzverfahren (Omics-Methoden) kann das Muster von Erkrankungen auf Genom-, Transkript-, Protein- und Metabolitenebene erfasst werden. Die Verschneidung dieser Daten unter gleichzeitiger Integration klinischer und epidemiologischer Daten erlaubt in weiterer Folge die präzise Charakterisierung der Pathophysiologie eines klinischen Phänotyps - wie im Falle von SysKid der chronischen Nierenerkrankung. Eckpunkte der Systembiologie im klinischen Kontext der chronischen Nierenerkrankung sind in Abbildung 1 dargestellt.

Folgende zentrale Zielsetzungen sind seitens des SysKid Konsortiums festgelegt:

1.    Identifikation von Personen ‚at risk‘ für die Entwicklung von chronischer Nierenerkrankung unter Verwendung von epidemiologischen und molekularbiologischen Werkzeugen.

2.    Ein verbessertes Verständnis der molekularen Grundlage der Frühstadien der Erkrankung, um daraus verbesserte Biomarker abzuleiten.

3.    Entwicklung von neuen diagnostischen und therapeutischen Werkzeugen, um das Fortschreiten der Erkrankung zu erkennen und entsprechend gegenzusteuern.

4.    Präklinische Verifikation von neuen Therapieansätzen und klinische Validierung von neuen diagnostischen und prognostischen Biomarkern.

Auf Grund der technologischen Spezialisierung und Komplexität kann dieser Forschungszugang nur in Teams umgesetzt werden, um die Omics Komponenten, molekularbiologische Validierungstechniken, klinische Expertise, Proben, Statistik und Bioinformatik in definierten klinischen Fragestellungen und Zielsetzungen wie oben angegeben ein- und umzusetzen: Identifikation von Patienten ‚at risk‘ für chronische Nierenerkrankung sowie bei Eintreten des Frühstadiums der Erkrankung eine Abschätzung  zum Fortschreiten der Erkrankung (progression) – beides wesentliche Parameter zur verbesserten Patientenbetreuung. Umfassendes Verständnis der Molekularbiologie der chronischen Nierenerkrankung verspricht weiters Unterstützung der Prävention als langfristiges Ziel.

Abbildung 2 zeigt die SysKid Arbeitsgruppen, Tabelle 1 listet die Teilnehmer des Konsortiums.

Klinischer Bedarf

Das Ziel von SysKid ist ein verbessertes Verständnis der Pathophysiologie der frühen Stadien der chronischen Nierenerkrankung, um daraus klinisch-molekularbiologische Modelle, Biomarker und Therapieansätze abzuleiten und zu testen. Die zentrale medizinische Bedeutung dieser Fragestellungen wird aus Tabelle 2 evident. Auch aus gesundheitsökonomischer Sicht bedarf die chronische Nierenerkrankung gesteigerter
Erforschung, und eine frühzeitige Erfassung und Therapie von Risikopopulationen könnte eine wesentliche finanzielle Entlastung erbringen, wie in Tabelle 3 dargestellt (Daten aus Smith, J Am Soc Nephrol 15, 1300–1306, 2004).

Stand der Technik, Früherkennung

Chronische Nierenerkrankungen sind oftmals eine Folge von Diabetes und Bluthochdruck (und diese beiden Auslöser sind auch zentraler Fokus von SysKid). Gegenwärtig wird meist das Se­rumkreatinin als Marker für die Nierenfunktion verwendet, allerdings gelingt es mit diesem Marker nicht, Patienten in frühen Stadien der Nierenerkrankung (CKD Stadium I oder II) sicher zu erfassen. Darüber hinaus erlaubt die Bestimmung des Serumkreatinins im Frühstadium keine Abschätzung der Prognose der Erkrankung. Derzeit gilt in frühen Stadien vor allem das Ausmaß der Albuminurie, besonders wenn diese über 300 mg/Tag liegt, als bester prädiktiver Marker für die Einschätzung der Progression. Allerdings ist der ‚positive predictive value‘ der Albuminurie nicht sehr gut und sollte daher durch ein Panel an neuen Markern ergänzt und verbessert werden. Aus diesen Limitierungen he­raus wurde SysKid konzipiert, und wird in einer Reihe von Modulen bis 2014 umgesetzt.

SysKid Module

Klinische Proben und Daten
Sowohl für den epidemiologischen als auch experimentellen Teil der Arbeiten kann das SysKid Konsortium auf Proben und klinische Daten großer Interventionsstudien zurückgreifen. SysKid wird sich vor allem der Erfassung von Patienten mit dem Risiko für Nephropathie bei Diabetes mellitus Typ II widmen. Normoalbuminurische Patienten, die in weiterer Folge Mikro- oder Makroalbuminurie entwickeln bzw. massiv glomeruläre Filtrationsrate verlieren, werden untersucht. Darüber hinaus werden jene Patienten mit rascher Progression im Detail erfasst. Nachdem von einer Vielzahl an Studien zu spezifischen Fragestellungen und Zeitbereichen der Erkrankung die klinischen Daten zur Verfügung stehen, ist es die Aufgabe der SysKid-Statistiker, neue Wege zu beschreiten, um den Verlauf der diabetischen Nephropathie durch Verknüpfung der einzelnen Studien zu modellieren, da derzeit keine detaillierte klinische, longitudinale Erfassung zu Patienten über den gesamten Verlauf von Normoalbuminurie bis zum terminalen Nierenversagen vorliegt. Ein weiterer Schwerpunkt von SysKid ist es, eine große pros­pektive, europäische Kohortenstudie zu initiieren. Diese soll der Verifizierung von Biomarkerkandidaten dienen, aber auch vergleichend die Epidemiologie und die Betreuung von Diabetes mellitus Typ-II-Patienten im Kontext der Nierenfunktion in Europa analysieren.

Omics
Ziele von SysKid sind Beiträge zur Prävention, sowie die Verbesserung der Früherkennung und Therapie der chronischen Nierenerkrankung mit Fokus diabetische Nephropathie. Eine Voraussetzung ist das Verständnis der involvierten molekularen Prozesse. Um dies zu erreichen, werden Daten aus den verschiedenen Omics Teilgebieten gewonnen. SysKid greift unter anderem auf Genomics (Untersuchung der Erbinformation), Transcriptomics (Erfassung der aktivierten Gene), Proteomics (beteiligte Proteine) und schließlich Metabolomics (beteiligte Stoffwechselprozesse) zurück.

Modellsysteme und Evaluierung
Zusätzlich zu der Analyse von Humansystemen auf epidemiologischer sowie molekularer Ebene kommen Modellsys­teme (Zellkultur und Tiermodelle) zum Einsatz. Die pathophysiologischen Abläufe zu Modellen der diabetischen Nephropathie werden erhoben und vergleichend mit den Humandaten analysiert. Erfolgversprechende therapeutische Ansätze sollen in den Modellsystemen getestet werden, und Biomarkerkandidaten zur Bestimmung von Patienten ‚at risk‘ und ‚progressors‘ werden in retro- und prospektiven humanen Probenkohorten evaluiert. Im Rahmen dieser Anstrengungen wird auch versucht zu validieren, welche Tiermodelle der humanen Pathogenese am nächsten kommen und damit für eventuelle Interventionsstudien besonders geeignet sind.  

Integration
Eine wesentliche methodische Herausforderung in SysKid ist die Integration der gewonnenen Daten aus klinischer Epidemiologie, Omics-Verfahren und Modellsystemen. Die Vielzahl an Methodiken in SysKid zeigen als gemeinsamen Nenner einen Zusammenhang zwischen Beschreibern der klinischen Phänomenologie und molekularer Kennungen (Gene, Transkripte, Proteine, Metaboliten), und diese Verknüpfung bietet auch den Kern der Integration. SysKid hat bereits das Rahmenwerk für diese systembiologische Analyse konzipiert und mit der Datenintegration begonnen.
Aufgrund des Forschungsansatzes und der integrierten Struktur wurde SysKid kürzlich auf einer Veranstaltung der Europäischen Kommission zum 7. Rahmenprogramm als „Erfolgsstory“ präsentiert. Weitere Informationen sowie die Anmeldung zum Bezug des SysKid Newsletters sind unter www.syskid.eu verfügbar.

Dr. Alexander Kainz
Medizinische Universität Wien
Prof. Dr. Gert Mayer
Medizinische Universität Innsbruck
Prof. Dr. Rainer Oberbauer
Medizinische Universität Wien
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
rainer.oberbauer@meduniwien.ac.at
Dr. Bernd Mayer
emergentec biodevelopment GmbH Wien