Ausgabe 3/10
Akutes Nierenversagen und das „urämische Gedächtnis“: Nachher ist nichts mehr so wie vorher!
Dialysis-requiring acute renal failure increases the risk of progressive chronic kidney disease.
Lo LJ, Go AS, Chertow GM et al. Kidney Int 76:893-899, 2009
Department of Medicine, University of California, San Francisco, 94143-0532, USA.
To determine whether acute renal failure (ARF) increases the long-term risk of progressive chronic kidney disease (CKD), we studied the outcome of patients whose initial kidney function was normal or near normal but who had an episode of dialysis-requiring ARF and did not develop end-stage renal disease within 30 days following hospital discharge.
The study encompassed 556,090 adult members of Kaiser Permanente of Northern California hospitalized over an 8 year period, who had pre-admission estimated glomerular filtration rates (eGFR) equivalent to or greater than 45 ml/min/1.73 m(2) and who survived hospitalization. After controlling for potential confounders such as baseline level of eGFR and diabetes status, dialysis-requiring ARF was independently associated with a 28-fold increase in the risk of developing stage 4 or 5 CKD and more than a twofold increased risk of death. Our study shows that in a large, community-based cohort of patients with pre-existing normal or near normal kidney function, an episode of dialysis-requiring ARF was a strong independent risk factor for a long-term risk of progressive CKD and mortality.
Bis vor wenigen Jahren bestand ein Dogma in der Beurteilung des akuten Nierenversagens (ANV/AKI) in der Auffassung , dass - wenn ein Patient die ein ANV auslösende Grundkrankheit überlebt - sich die Nierenfunktion (weitgehend) wieder erholt und nachher alles so ist wie vorher.
Inzwischen ist durch verschiedenste Studien belegt worden und damit allgemein anerkannt, dass die „renale Prognose“ nach einem ANV keineswegs so gut ist, wie zunächst angenommen, dass bei einem relevanten Teil der Patienten eine bleibende Nierenschädigung zu beobachten ist (Bagshaw SM, Curr Opin Crit Care 2006; 12:544; Wald R, JAMA 2009; 302:1179). Der Anteil dieser Patienten kann je nach Studie zwischen 5 bis 20% der Fälle von ANV betragen. Als wichtigste Risikofaktoren für eine chronische Nierenschädigung wurden das Alter, Begleiterkrankungen und eine vorbestehende Nierenfunktionseinschränkung identifiziert.
Nach dieser neuen Studie von Lo et al. hatten Patienten mit einem dialysepflichtigen ANV ein um das 28-fache erhöhtes Risiko, ein chronisches Nierenversagen der Stadien 4 oder 5 zu entwickeln (Lo LJ, Kidney Int 2009; 76:893) (Abb. 1).
Eine weitere Analyse dieser Datenbasis von Hsu und Mitarbeitern hat gezeigt, dass die Überlebensrate von Patienten mit chronischem Nierenversagen, die ein akut-auf-chronisches ANV erlitten, drastisch verkürzt war (Hsu C-Y, Clin JASN 2009; 4:891) (Abb. 2).
Die Bedeutung von Langzeitfolgen eines ANV wurde in den letzten Monaten durch eine Reihe neuer Untersuchungen unterstrichen, die übereinstimmend zeigten, dass das ANV in einer beträchtlichen Zahl von Patienten nicht nur für die Niere selbst schwerwiegende Folgen zeitigt, sondern - und das ist entscheidend - auch unabhängig von der Erholung der Nierenfunktion massive negative Auswirkungen auf den weiteren Lebensverlauf und die Langzeitprognose hat. Das ANV ist damit nicht nur, wie ebenfalls in den letzten Jahren klar geworden ist, eine wesentliche Determinante der Kurzzeitprognose (Metnitz PGH, Crit Care Med 2002; 30: 2051), sondern übt einen schwerwiegenden Einfluss auf die Langzeitmorbidität und -mortalität aus.
Wie wohl den meisten aus der klinischen Erfahrung offensichtlich, ist eine vorbestehende chronische Niereninsuffizienz der wesentlichste Risikofaktor für eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion nach einem ANV. Bezüglich dieser Auswirkungen eines ANV auf die Niere selbst interessant sind tierexperimentelle Studien, in denen nachgewiesen wurde, dass ein ischämischer Insult bei einer vorgeschädigten Niere wesentlich ausgeprägtere Folgen zeitigt als auf eine gesunde Niere. So haben Kelly und Mitarbeiter gezeigt, dass bei adipösen/diabetischen Ratten eine renale Ischämie zu einer Augmentation der inflammatorischen Reaktion und akzelerierten Progression des Nierenversagens führt (Kelly KJ, Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297:F923). Die Autoren haben diesen Sachverhalt als „postischämisches inflammatorisches Syndrom“ bezeichnet und als kritischen Faktor in der Progression einer diabetischen Nephropathie identifiziert. Ähnliche Mechanismen gelten sicherlich auch für andere Formen des akut-auf-chronischen Nierenversagens.
Diese Befunde sind klinisch äußerst relevant. Das Durchschnittsalter von nephrologischen Patienten liegt bei über 65 Jahren. Wenige Menschen in diesem Alter sind „nieren-naiv“, die meisten haben Begleiterkrankungen, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie, die die Nierenfunktion beeinflussen. Die meisten Patienten haben also eine chronische Schädigung, die die Nieren gegenüber einem akuten zusätzlichen Insult besonders empfindlich machen und zu einer augmentierten (inflammatorischen?) Reaktion und beschleunigten Progression des Nierenversagens führt.
Dieses Faktum eröffnet interessante Perspektiven für neue therapeutische Ansätze, um die Progression des Nierenversagens nach einem akuten Ereignis zu verzögern. Bislang stehen wir dabei sicherlich am Anfang; antiinflammatorische Strategien sind wohl am vielversprechendsten. Ebenfalls von Kelly et al. wurde tierexperimentell versucht, durch Hemmung der Inflammation mit Mycophenolat Mofetil die renale Schädigung nach einer Ischämie zu vermindern. Im Modell der adipösen/diabetischen Ratten hat diese Therapie zu einer Verminderung der Inflammationsreaktion, der interstitiellen Fibrose und der Entstehung von mikrovaskulären Veränderungen geführt und damit langfristig die Nierenfunktion verbessert (Kelly KJ, NDT 2010, e-pub).
Verschiedenste neuere Studien haben inzwischen gezeigt, dass die Langzeitprognose nach einem Krankenhausaufenthalt, bei dem ein ANV aufgetreten war, wesentlich schlechter ist, als bei Patienten, die kein ANV durchgemacht hatten - und zwar unabhängig davon, ob sich die Niere (vollständig) erholt hat oder nicht (z. B. Coca SG, Am J Kidney Dis 2009; 53:961). War man vielfach der Meinung, dass nur schwere Formen des ANV diese negativen Auswirkungen zeitigen, zeigt eine neue Studie aus Boston, dass auch bei Patienten mit leichteren Stadien des ANV schwere Folgen zu beobachten sind. Patienten mit einem niedrigen AKIN-Stadium 1 oder Stadium 2 hatten eine ähnlich schlechte Langzeitprognose wie jene, die dialysiert werden mussten (Lafrance J-P, JASN 2010; 21:345).
Ein ANV hat also nicht nur Folgen für die Niere selbst, sondern führt zu einer Verschlechterung der Langzeitprognose der betroffenen Patienten. Wie kürzlich von Murugan und Mitarbeitern eindrucksvoll gezeigt, haben Patienten mit einer ambulant erworbem Pneumonie, die ein ANV erlitten hatten, nach der Krankenhausentlassung auch nach Erholung der Nierenfunktion eine wesentlich schlechtere Prognose als Patienten ohne ANV während des Krankenhausaufenthaltes. Die Langzeitmortalität korrelierte dabei mit dem Stadium des ANV (AKIN 1-2-3) (Murugan R, Kidney Int 2010; 77:527). Dieser negative Effekt auf die Prognose war unabhängig von Grundkrankheit, vom Alter oder begleitenden Komorbiditäten.
Dieser von der Nierenfunktion unabhängige negative Effekt eines ANV auf die Langzeitprognose wurde von Hostetter und Mitarbeitern in einem begleitenden Editorial als „urämisches Gedächtnis“ bezeichnet. In Analogie zum „hyperglykämischen Gedächtnis“, wo eine auch kurzdauernde Hyperglykämie zu massiven langdauernden Änderungen der Genexpression und inflammatorischen Reaktionen führt, soll dieser Terminus all jene pathophysiologischen Faktoren umfassen, die den weiteren Krankheitsverlauf eines Patienten nach einem ANV negativ beeinflussen können (Golestaneh L, Kidney Int 2009; 76:813).
Die Inzidenz des ANV ist schon seit vielen Jahren stetig im Zunehmen begriffen. Dies gilt sowohl für im Krankenhaus aquirierte Formen, die die weitaus größte Gruppe ausmachen (Xue JL, JASN 2006; 17:1135) als auch - wie kürzlich gezeigt - für ambulant erworbene Fälle (Hsu Y, Kidney Int 2007; 72: 208). Die gesundheitspolitischen Dimensionen dieser negativen Auswirkungen eines ANV sind damit kaum zu überschätzen. In den USA ist das ANV bzw. das akut-auf-chronische ANV zur drittwichtigsten Ursache eines terminalen Nierenversagens (ESRD) geworden. Das ANV ist damit eine wichtige Ursache der „Epidemie des terminalen Nierenversagens“, die in den meisten Staaten zu beobachten ist.
Ein ANV ist also eine Katastrophe für den Patienten, nicht nur für Krankheitsverlauf und Prognose im Krankenhaus, sondern auch nach der Entlassung.
Nachher ist nichts mehr so wie vorher!
Prof. Dr. Wilfred Druml
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
wilfred.druml@meduniwien.ac.at
Inzwischen ist durch verschiedenste Studien belegt worden und damit allgemein anerkannt, dass die „renale Prognose“ nach einem ANV keineswegs so gut ist, wie zunächst angenommen, dass bei einem relevanten Teil der Patienten eine bleibende Nierenschädigung zu beobachten ist (Bagshaw SM, Curr Opin Crit Care 2006; 12:544; Wald R, JAMA 2009; 302:1179). Der Anteil dieser Patienten kann je nach Studie zwischen 5 bis 20% der Fälle von ANV betragen. Als wichtigste Risikofaktoren für eine chronische Nierenschädigung wurden das Alter, Begleiterkrankungen und eine vorbestehende Nierenfunktionseinschränkung identifiziert.
Nach dieser neuen Studie von Lo et al. hatten Patienten mit einem dialysepflichtigen ANV ein um das 28-fache erhöhtes Risiko, ein chronisches Nierenversagen der Stadien 4 oder 5 zu entwickeln (Lo LJ, Kidney Int 2009; 76:893) (Abb. 1).
Eine weitere Analyse dieser Datenbasis von Hsu und Mitarbeitern hat gezeigt, dass die Überlebensrate von Patienten mit chronischem Nierenversagen, die ein akut-auf-chronisches ANV erlitten, drastisch verkürzt war (Hsu C-Y, Clin JASN 2009; 4:891) (Abb. 2).
Die Bedeutung von Langzeitfolgen eines ANV wurde in den letzten Monaten durch eine Reihe neuer Untersuchungen unterstrichen, die übereinstimmend zeigten, dass das ANV in einer beträchtlichen Zahl von Patienten nicht nur für die Niere selbst schwerwiegende Folgen zeitigt, sondern - und das ist entscheidend - auch unabhängig von der Erholung der Nierenfunktion massive negative Auswirkungen auf den weiteren Lebensverlauf und die Langzeitprognose hat. Das ANV ist damit nicht nur, wie ebenfalls in den letzten Jahren klar geworden ist, eine wesentliche Determinante der Kurzzeitprognose (Metnitz PGH, Crit Care Med 2002; 30: 2051), sondern übt einen schwerwiegenden Einfluss auf die Langzeitmorbidität und -mortalität aus.
Wie wohl den meisten aus der klinischen Erfahrung offensichtlich, ist eine vorbestehende chronische Niereninsuffizienz der wesentlichste Risikofaktor für eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion nach einem ANV. Bezüglich dieser Auswirkungen eines ANV auf die Niere selbst interessant sind tierexperimentelle Studien, in denen nachgewiesen wurde, dass ein ischämischer Insult bei einer vorgeschädigten Niere wesentlich ausgeprägtere Folgen zeitigt als auf eine gesunde Niere. So haben Kelly und Mitarbeiter gezeigt, dass bei adipösen/diabetischen Ratten eine renale Ischämie zu einer Augmentation der inflammatorischen Reaktion und akzelerierten Progression des Nierenversagens führt (Kelly KJ, Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297:F923). Die Autoren haben diesen Sachverhalt als „postischämisches inflammatorisches Syndrom“ bezeichnet und als kritischen Faktor in der Progression einer diabetischen Nephropathie identifiziert. Ähnliche Mechanismen gelten sicherlich auch für andere Formen des akut-auf-chronischen Nierenversagens.
Diese Befunde sind klinisch äußerst relevant. Das Durchschnittsalter von nephrologischen Patienten liegt bei über 65 Jahren. Wenige Menschen in diesem Alter sind „nieren-naiv“, die meisten haben Begleiterkrankungen, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie, die die Nierenfunktion beeinflussen. Die meisten Patienten haben also eine chronische Schädigung, die die Nieren gegenüber einem akuten zusätzlichen Insult besonders empfindlich machen und zu einer augmentierten (inflammatorischen?) Reaktion und beschleunigten Progression des Nierenversagens führt.
Dieses Faktum eröffnet interessante Perspektiven für neue therapeutische Ansätze, um die Progression des Nierenversagens nach einem akuten Ereignis zu verzögern. Bislang stehen wir dabei sicherlich am Anfang; antiinflammatorische Strategien sind wohl am vielversprechendsten. Ebenfalls von Kelly et al. wurde tierexperimentell versucht, durch Hemmung der Inflammation mit Mycophenolat Mofetil die renale Schädigung nach einer Ischämie zu vermindern. Im Modell der adipösen/diabetischen Ratten hat diese Therapie zu einer Verminderung der Inflammationsreaktion, der interstitiellen Fibrose und der Entstehung von mikrovaskulären Veränderungen geführt und damit langfristig die Nierenfunktion verbessert (Kelly KJ, NDT 2010, e-pub).
Verschiedenste neuere Studien haben inzwischen gezeigt, dass die Langzeitprognose nach einem Krankenhausaufenthalt, bei dem ein ANV aufgetreten war, wesentlich schlechter ist, als bei Patienten, die kein ANV durchgemacht hatten - und zwar unabhängig davon, ob sich die Niere (vollständig) erholt hat oder nicht (z. B. Coca SG, Am J Kidney Dis 2009; 53:961). War man vielfach der Meinung, dass nur schwere Formen des ANV diese negativen Auswirkungen zeitigen, zeigt eine neue Studie aus Boston, dass auch bei Patienten mit leichteren Stadien des ANV schwere Folgen zu beobachten sind. Patienten mit einem niedrigen AKIN-Stadium 1 oder Stadium 2 hatten eine ähnlich schlechte Langzeitprognose wie jene, die dialysiert werden mussten (Lafrance J-P, JASN 2010; 21:345).
Ein ANV hat also nicht nur Folgen für die Niere selbst, sondern führt zu einer Verschlechterung der Langzeitprognose der betroffenen Patienten. Wie kürzlich von Murugan und Mitarbeitern eindrucksvoll gezeigt, haben Patienten mit einer ambulant erworbem Pneumonie, die ein ANV erlitten hatten, nach der Krankenhausentlassung auch nach Erholung der Nierenfunktion eine wesentlich schlechtere Prognose als Patienten ohne ANV während des Krankenhausaufenthaltes. Die Langzeitmortalität korrelierte dabei mit dem Stadium des ANV (AKIN 1-2-3) (Murugan R, Kidney Int 2010; 77:527). Dieser negative Effekt auf die Prognose war unabhängig von Grundkrankheit, vom Alter oder begleitenden Komorbiditäten.
Dieser von der Nierenfunktion unabhängige negative Effekt eines ANV auf die Langzeitprognose wurde von Hostetter und Mitarbeitern in einem begleitenden Editorial als „urämisches Gedächtnis“ bezeichnet. In Analogie zum „hyperglykämischen Gedächtnis“, wo eine auch kurzdauernde Hyperglykämie zu massiven langdauernden Änderungen der Genexpression und inflammatorischen Reaktionen führt, soll dieser Terminus all jene pathophysiologischen Faktoren umfassen, die den weiteren Krankheitsverlauf eines Patienten nach einem ANV negativ beeinflussen können (Golestaneh L, Kidney Int 2009; 76:813).
Die Inzidenz des ANV ist schon seit vielen Jahren stetig im Zunehmen begriffen. Dies gilt sowohl für im Krankenhaus aquirierte Formen, die die weitaus größte Gruppe ausmachen (Xue JL, JASN 2006; 17:1135) als auch - wie kürzlich gezeigt - für ambulant erworbene Fälle (Hsu Y, Kidney Int 2007; 72: 208). Die gesundheitspolitischen Dimensionen dieser negativen Auswirkungen eines ANV sind damit kaum zu überschätzen. In den USA ist das ANV bzw. das akut-auf-chronische ANV zur drittwichtigsten Ursache eines terminalen Nierenversagens (ESRD) geworden. Das ANV ist damit eine wichtige Ursache der „Epidemie des terminalen Nierenversagens“, die in den meisten Staaten zu beobachten ist.
Ein ANV ist also eine Katastrophe für den Patienten, nicht nur für Krankheitsverlauf und Prognose im Krankenhaus, sondern auch nach der Entlassung.
Nachher ist nichts mehr so wie vorher!
Prof. Dr. Wilfred Druml
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
wilfred.druml@meduniwien.ac.at