Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) gehören weltweit zu den am meisten verschriebenen Medikamenten. Mehr als 30 Millionen Menschen nehmen täglich NSAR ein (Singh G, J Rheumatol 56 (Suppl 1):18-24, 1999). NSAR wirken entzündungshemmend, schmerzstillend und fiebersenkend durch Suppression der Prostaglandinsynthese via Hemmung der Cyclooxy- genase (COX). Unerwünschte Wirkungen von NSAR betreffen vor allem den Gas­trointestinaltrakt und die Nieren (Gambaro G, J Intern Med 253:643-652, 2003). NSAR hemmen die beiden Isoenzyme COX-1 und COX-2, die für die Produktion verschiedener Prostaglandine und Thromboxan verantwortlich sind (Harris RC, J Cardiovasc Pharmacol 47 (Suppl 1):S37-S42, 2006). COX-1 reguliert vor allem die renale Hämodynamik und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), während COX-2 vorwiegend die Ausscheidung von Salz und Wasser steuert. Die Hemmung von COX-1 und/oder COX-2 können daher unterschiedliche Funktionen der Niere beeinflussen (Nantel F, FEBS Lett 457:475-477, 1999; Schnermann J, Clin Invest 104: 1007-1009, 1999).

COX-Hemmung bei Risikopatienten

Selektive COX-2-Inhibitoren wurden entwickelt, um die Vorteile von NSAR mit weniger Nebenwirkungen zu kombinieren, allerdings bleiben zunächst die COX-1-ver­mittelten unerwünschten Wirkungen. Da COX-2 in Nierengefäßen, Podozyten, Macula densa und im Interstitium dominiert, lässt sich herleiten, dass COX-2-Inhibitoren ähnliche renale Nebenwirkungen hervorrufen können wie traditionelle NSAR (LeLorier J, Can J Cardiol 18:1301-1308, 2002). Daher gelten für Patienten mit Risikofaktoren für renale Komplikationen unter Blockade der Prostaglandinsynthese prinzipiell die gleichen Vorsichtsmaßnahmen bei einer Therapie mit klassischen NSAR und selektiven COX-2-Inhibitoren. Es gibt allerdings auch Unterschiede.
Wie schon betont, regulieren Prostaglandine (PG) verschiedene Nierenfunktionen, beispielsweise den glomerulären und medullären Blutfluss, die Reninsekretion sowie den Salz- und Wassertransport im di­cken Schenkel der Henle´schen Schleife und in den Sammelrohren (Harris RC, J Am Soc Nephrol 11: 2387-2394, 2000). PGE2 gilt vorwiegend als tubuläres PG und PGI2 vorwiegend als vaskuläres PG. Arteriolen, Tubuli, interstitielle Zellen und mesangiale Zellen produzieren allerdings sowohl PGE2 als auch PGI2. Dadurch wird die funktionelle Zuordnung verschiedener PGs erschwert.

Bei Personen mit normaler renaler Hämodynamik spielen Prostaglandine keine große Rolle für die Aufrechterhaltung von renalem Blutfluss und GFR (Weir MR, Clinical Dilemmas 1:3-12, 2000). Dagegen kann es in klinischen Situationen, wo die renale und systemische Hämodynamik von der Verfügbarkeit der PG abhängig ist, durch Hemmung der Prostaglandinsynthese zur Dekompensation der Nierenfunktion kommen. Bei gesunden Probanden mit Salzdepletion führt die selektive Hemmung von COX-2 zur Natrium- und Kaliumretention (Rossat J, Clin Pharmacol Ther 66:76-84, 1999).

Bei älteren Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion verursachen sowohl selektive COX-2-Inhibition als auch nicht-selektive NSAR eine Reduktion der GFR und eine Reduktion der Ausscheidung von Natrium, 6-keto-PGF1α und PGE2 mit dem Urin (Whelton A, Arch Intern Med 160:1465-1470, 2000). Bei älteren Personen mit Hypertonie können selektive COX-2-Inhibitoren die Bildung von Ödemen und eine Erhöhung des Blutdrucks begünstigen (Whelton A, Am J Cardiol 90:959-963, 2002). Risikopatienten für unerwünschte Wirkungen von NSAR sind vor allem solche mit schwerer Leberschädigung, solche mit nephrotischem Syndrom und solche mit sehr schlechter Nierenfunktion (Brater DC, Am J Med 107:655-705, 1999). Leberzirrhose mit Aszites repräsentiert eine Situation, bei der die Nierenfunktion besonders kritisch von verschiedenen PG abhängig ist. Bei Versuchstieren mit Leberzirrhose und Aszites kam es unter Gabe von NSAR und auch unter der Gabe des selektiven COX-1-Inhibitors SC-506 zu einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion, nicht aber unter Gabe des selektiven COX-2-Inhibitors Celecoxib. Diese Daten lassen vermuten, dass bei fortgeschrittener Zirrhose COX-1-abhängige und nicht COX-2-abhängige Prostaglandine in die Homöostase der Nierenfunktion involviert sind (López-Parra M, Br J Pharmacol 135:891-900, 2002). Bei 28 Patienten mit Zirrhose und Aszites führte eine Kurzzeittherapie mit Naproxen (500 mg alle 12 Stunden, insgesamt 5 Dosen), nicht aber die Gabe von Celecoxib (200 mg alle 12 Stunden, insgesamt 5 Dosen) zu einem signifikanten Abfall von GFR, renalem Plasmafluss und der renalen PGE2-Ausscheidung sowie zu einer verminderten diuretischen und natriuretischen Antwort auf Furosemid. Die Autoren schlossen aus ihren Untersuchungen, dass bei dieser Patientenpopulation selektive COX-2-Inhibitoren sicherer seien als nicht-selektive NSAR (Clària J, Hepatology 41:579-587, 2005).

COX und Ureterobstruktion

Nach unilateraler und auch nach bilateraler Ureterobstruktion wird vermehrt COX-2, aber nicht COX-1 im Bereich der inneren Medulla exprimiert. Die COX-2-Aktivität bewirkt eine vermehrte Wasser- und Salzausscheidung und trägt damit zur Polyurie nach Beseitigung der bilateralen Ureterobstruktion bei. Die Gabe eines selektiven COX-2-Hemmers verhindert die Downregulation von Aquaporin-2 und damit die Polyurie nach Beseitigung der Ureterobs­truktion (Nørregaard R, Am J Physiol Renal Physiol 289:F322-F333, 2005 und 292:F1322-F1333, 2007).    
Durch bilaterale Obstruktion kommt es im Bereich der inneren Medulla zum Anstieg von PGE2, PGE2a, 6-keto-PGF1a und TXB2. Auch diese Veränderungen lassen sich durch einen COX-2-Hemmer verhindern (Nørregaard R, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 298: R1017-R1025, 2010).
Auch Volumengabe führt zur Abnahme der Aquaporin-2-Expression, während Dehydration die Expression von Aquaporin-2 steigert. Die Zunahme von Aquaporin-2 bei Dehydration wird wiederum durch NSAR verhindert (Baggaley E, Am J Physiol Renal Physiol 298:F1051-F1058, 2010). Ureterobstruktion führt zur Aktivierung des intrarenalen Renin-Angiotensin-Systems und zur vermehrten intrarenalen Angiotensin II-Produktion (Pimentel JL, Kidney Int 48:1247-1253, 1995).
Bei Ureterobs­truktion lassen sich Down­regulation von Aquaporin-Wasserkanälen und Hemmung der renalen Natrium­transporter durch Angiotensin-II-Blo­cker ebenso vermindern wie die vermehrte Produktion von COX-2. Die Aquaporin-2-Regulation bei Ureterobstruktion durch den Angiotensin-II-Rezeptor (Typ1A) erfolgt allerdings COX-2-unabhängig (Jensen AM, Am J Physiol
Renal Physiol 291:F1021-F1032, 2006 und 298:F941-F950, 2010).

COX und Aquaporin-Wasserkanäle

Indomethacin reduziert deutlich die Expression von Aquaporin-2 in den Sammelrohren, erhöht aber das Aquaporin-2-Shuttling. Mit Zunahme des Aquaporin-2-Shuttlings nimmt die Urinpro- duktion ab (Kim SW, J Am Soc Nephrol 15:2998-3005, 2004). Auch die antidiuretische Wirkung von Vasopressin beruht auf dem Aquaporin-2-Shuttle, einer Mobilisierung von Aquaporin-2 aus intrazellulären Speichervesikeln zur apikalen Plasmamembran der Hauptzellen der Sammelrohre.
Lithium ist eine der Hauptursachen  für die erworbene Form eines nephrogenen Diabetes insipidus. Bei diesem klinischen Syndrom ist die Niere unfähig, den Urin zu konzentrieren trotz normaler oder erhöhter Vasopressin-Spiegel. Bei Ratten mit Lithium-induziertem Diabetes insipidus kommt es zur Downregulation von Aquaporin-2. Durch selektive COX-2-Inhibitoren lässt sich eine Hochregulation von Aquaporin-2 und eine Hemmung des Na-K-2Cl-Transporters erzielen (Kim GH, Am J Physiol Renal Physiol 294:F702-F709, 2008). Entsprechend werden NSAR und selektive COX-2-Inhibitoren zur Reduktion der Polyurie bei nephrogenem Diabetes insipidus durch Lithiumtherapie eingesetzt (Rao R, Am J Physiol Renal Physiol 288:F642-F649, 2005).

COX und das Renin-Angiotensin-System

COX-2 aktiviert das Renin-Angiotensin-System. Umgekehrt hemmt ein aktiviertes Renin-Angiotensin-System COX-2. PGI2 und PGE2 erhöhen die renale Kaliumexkretion primär durch Stimulation der Reninsekretion und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Die tubuläre NaCl-Konzentration im distalen Ende der Henle´schen Schleife dient via Macula densa als primärer Regelmechanismus für die Reninsekretion und den tubuloglomerulären Feedback (TGF). Sowohl TGF als auch Reninproduktion und Reninfreisetzung werden reguliert durch Prostaglandine der Macula densa via COX-2. Entsprechend hemmen COX-2-Inhibitoren die Reninproduktion und Reninsekretion (Traynor TR, Am J Physiol 277:F706-F710, 1999). ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Blocker führen zu einer vermehrten COX-2-Expression in der Niere. Stickoxid (NO) und die extrazelluläre Chloridkonzentration sind weitere Faktoren, die die kortikale COX-2-Expression regulieren (Cheng HF, Am J Physiol Renal Physiol 279:F122-F129, 2000; Cheng HF, J Clin Invest 106:681-688, 2000).

COX und glomeruläre Erkrankungen

Chemokine, z. B. MCP-1 (monocyte chemo-attractant protein-1), werden bei Glomerulonephritis in den Glomeruli vermehrt exprimiert. MCP-1 ist an der Infiltration von Monozyten/Makrophagen in die Glomeruli und das Interstitium der Niere beteiligt. Zytokine und Wachstumsfaktoren stimulieren die Produktion und Freisetzung von MCP-1 in Mesangialzellen, während Dexamethason und PGE2 die glomeruläre Expression von MCP-1 hemmen. Bei experimentell induzierter Glomerulonephritis vermehren NSAR die glomeruläre Produktion von MCP-1 und RANTES. Daraus lässt sich herleiten, dass normalerweise endogene Prostaglandine die Chemokinproduktion supprimieren (Schneider A, Kidney Int 55:430-441, 1999). Pro-inflammatorische Mediatoren wie Interleukin-1ß und Lipopolysaccharide induzieren PGE2 via COX-2. Bei experimenteller Glomerulonephritis reduziert PGE renale Schäden durch Reduktion der glomerulären Immunkomplexbildung, durch Reduktion der inflammatorischen Zellinfiltration und durch Reduktion der extrazellulären Matrixproduktion (Schneider A, Kidney Int 50; 190- 199, 1996).
Die physiologischen Effekte von PGE2 werden durch 4 G-Protein-gekoppelte transmembrane Prostaglandinrezeptoren (EP1-EP4) vermittelt. Die EP2- und EP4-Rezeptoren modulieren die Expression von MCP-1 bei glomerulärer Inflammation: Die Überexpression von EP2 und EP4 reduziert die MCP-1-Expression, die Downregulation von EP2 und EP4 führt umgekehrt zur Imbalance der Inflammation mesangialer Zellen. COX-Produkte sind offensichtlich an der Klärung von Monozyten/Makrophagen und am Heilungsprozess bei Glomerulonephritis beteiligt (Zahner G, Biochem J 422:563-570, 2009).

Im Gegensatz dazu reduzieren NSAR, speziell Indomethacin, bei Glomerulonephritis und bei nephrotischem Syndrom die Proteinurie (Shehadeh ICH, JAMA 241:1264-1266, 1979). Die Podozyten spielen eine bedeutende Rolle für die Integrität der glomerulären Schlitzmembran und die Passage von Makromolekülen aus dem Plasma in den Urin. In Podozyten lässt sich die Expression von MCP-1 und TNF-α durch Indomethacin supprimieren, nicht jedoch durch Ibuprofen. Bestimmte NSAR wie Natrium-Salizylat, Sulindac, Ibuprofen oder Flurbiprofen entfalten ihre anti-inflammatorische Wirkung auch unabhängig von der COX-Aktivität und der Pros­taglandinsynthese durch Hemmung verschiedener Transkriptionsfaktoren.
In Podozyten induziert Indomethacin GRP78 und CHOP und reprimiert eine Stress-responsive alkalische Phosphatase im sarkoplasmatischen Retikulum, Marker für die Induktion missgefalteter Proteine (UPR). Diese Marker werden durch andere NSAR (NSAIDs) wie Ibuprofen, Aspirin oder Sulindac nicht beeinflusst. Die Daten zeigen, dass Indomethacin in Podozyten über die Hemmung von COX und Suppression pro-inflammatorischer PG hinaus die TNF-α getriggerte Aktivierung von NF-kB durch Induktion der UPR hemmen kann (Okamura M, Am L Physiol Renal Physiol 295:F1495-F1503, 2008) (Abb. 1).

COX-2 und Nierenentwicklung

COX-2 wird konstitutiv nicht nur in der adulten Niere, sondern auch in der fetalen Niere exprimiert (Zhang MZ, Am J Physiol 273:F994-F1002, 1997). Eine COX-2-abhängige Prostaglandinbildung ist notwendig für eine normale renale Entwicklung. Umgekehrt zeigen COX-2-defiziente Mäuse renale Missbildungen (Dinchuk JE, Nature 378:406-409, 1995). Im Gegensatz dazu führt ein Mangel an COX-1 zu keiner renalen Fehlentwicklung (Langenbach R, Cell 83:483-492, 1995). Die Gabe von selektiven COX-2-Hemmern in der Schwangerschaft beeinträchtigt bei Mäusen und Ratten sowohl die Entwicklung des Cortex als auch die Größe der Glomeruli. Ähnliche Daten gibt es bei COX-2-Knockout-Mäusen. Die Einnahme eines selektiven COX-1-Hemmers während der Schwangerschaft beeinflusst dagegen die Nierenentwicklung nicht (Kömhoff M, Kidney Int 57:414-422, 2000).

NSAR und Hypertonie

Selektive COX-2-Inhibitoren beeinflussen den Blutdruck angeblich vergleichbar wie nicht-selektive NSAR (Fierro-Carrion GA, Am J Cardiol 80:775-776, 1997; Shi S, Eur J Clin Pharmacol 64:233-252, 2008). Im Gegensatz dazu zeigten Daten der Cele­coxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS), dass selbst Patienten unter einer hochdosierten Celecoxib-Therapie (400 mg zweimal täglich) eine geringere Inzidenz an Hypertonie und weniger Ödeme aufwiesen als Patienten unter Standard-Therapie mit Ibuprofen. Patienten der Celecoxib-Gruppe hatten weniger häufig einen sys­tolischen Blutdruckanstieg um mehr als 20 mmHg und weniger häufig einen sys­tolischen Blutdruck >140 mmHg als Patienten der Ibuprofen- oder Diclofenac-Gruppe (Whelton A, Kidney Int 70:1495-1502, 2006). Unter den Patienten mit prärenaler Azotämie hatten signifikant weniger Patienten unter Celecoxibtherapie eine klinisch relevante Verschlechterung der Nierenfunktion (3,7%) im Vergleich zu Patienten unter Diclofenac- (7,3%) oder Ibuprofen-Therapie (7,3%). Nach dieser Studie ist bei Patienten mit chronischen Schmerzen und Inflammation Celecoxib von Vorteil im Vergleich zu nicht selektiven NSAR, falls die Nierenfunktion bereits beeinträchtigt ist (Whelton A, Kidney Int 70:1495-1502, 2006). Es gibt jedoch auch Unterschiede innerhalb der COX-2-Hemmer.

In einer Meta-Analyse mit 114 klinischen Studien und 116.094 Patienten waren unter Rofecoxibtherapie periphere Ödeme (RR 1,43), Hypertonie (RR 1,55) und Beeinträchtigung der Nierenfunktion (RR 2,31) signifikant häufiger als unter Celecoxibtherapie. Es fand sich kein Unterschied zwischen Celecoxib und den Kontrollpatienten (Zhang J, JAMA 296:1619-1632, 2006). Inzwischen wurde Rofecoxib (und auch Valdecoxib) wegen thrombotischer Komplikationen aus dem Handel genommen. Bei jungen und alten Probanden fand sich unter Celecoxibtherapie (2x200 mg pro Tag) kein Einfluss auf Parameter des RAAS, auf die Nierenfunktion oder den Blutdruck. Bei gesunden Probanden mit Volumendepletion nahm die Plasma-Reninaktivität unter COX-2-Hemmung um 65% ab (p=0,008). Unter der Kombination von COX-2-Hemmern und Irbesartan blieb die Plasma-Reninaktivität dagegen unverändert (die normalerweise unter Therapie mit Angiotensin- II-Blo­ckern deutlich ansteigt) (Dilger K, J Clin Pharmacol 42:985-994, 2002). Weder die GFR, noch die renale Ausscheidung von Natrium oder Kalium wurde durch die einmalige Gabe von 400 mg Celecoxib in Kombination mit 150 mg Irbesartan beeinflusst (Kistler T, Swiss Med Wkly 131:193-198, 2001).

Nicht-selektive NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung verschiedener Antihypertensiva (z. B. Salidiuretika, ACE-Hemmer, Sartane, Betablocker) abschwächen. Die Kombination von ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Blocker, Diuretika und NSAR kann vor allem bei älteren Patienten die Nierenfunktion nachhaltig beeinträchtigen (Thomas MC, Med J Aust 172:184-185, 2000). Seelig et al. analysierten 2278 Patienten mit NSAR, 328 mit ACE-Hemmern und 162 Patienten mit der Kombination von NSAR plus ACE-Hemmer. Kein Hinweis für Nephrotoxizität ergab sich bei der jeweiligen Monotherapie. Allerdings entwickelten drei Patienten unter der Kombination von ACE-Hemmer und NSAR ein reversibles akutes Nierenversagen (Seelig CB, South Med J 85:972-975, 1992). Von 29 Patienten mit akutem Nierenversagen unter ACE-Hemmertherapie hatten sechs Patienten auch ein NSAR (Packer M, Circulation 77 (Suppl 1):164-173, 1988). Bei einem 85-jährigen Patienten wurde über eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie durch die Kombination von ACE-Hemmer und NSAR berichtet (Kurata C, Jpn Circ J 63:1002-1003, 1999). Von 12 älteren Patienten mit ACE-Hemmer, Diuretika und NSAR entwickelten zwei Patienten ein akutes Nierenversagen und vier Patienten eine progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion, die reversibel war, nachdem bei drei Patienten das NSAR und bei einem Patienten der ACE-Hemmer abgesetzt worden war (Adhiyaman V, J R Soc Med 94:512-514, 2001). Deshalb sollten individuell die möglichen Vorteile derartiger Kombinationstherapien einer möglichen Beeinträchtigung der Nierenfunktion gegenübergestellt werden (Loboz KK, Br J Clin Pharmacol 59:239-243, 2005).

Indomethacin hebt die natriuretische Wirkung von Furosemid auf (Norolan G, Drug Saf 25:165-172, 2002). Da COX-2-hergeleitetes PGE2 primär im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle´schen Schleife zu finden ist, können NSAR die Wirkung von Schleifendiuretika vor allem bei Patienten mit Natriumretention (z. B. Herzinsuffizienz, Leberzirrhose) reduzieren (Brater DC, Am J Med 107: 655-705, 1999). Sowohl Diclofenac als auch Rofecoxib reduzieren in Kombination mit Hydrochlorothiazid die Natriumexkretion mit dem Urin, die renale Kaliumexkretion ist allerdings davon nicht betroffen (Knauf H, Eur J Clin Pharmacol 62:885-892, 2006). Der COX-2-Hemmer Rofecoxib reduziert dosisabhängig Diurese und Saliurese und auch die Furosemid-induzierte Stimulation des Reninsystems. Rofecoxib anta­gonisiert komplett die Diurese und Saliurese und verhindert den Anstieg der Plasma-Reninaktivität unter Therapie mit Hydrochlorothiazid (Kammerl MC, Kidney Int 60:1684-1891, 2001).

NSAR sind auch an der Entwicklung einer therapieresistenten Hypertonie (unzureichende Blutdruckeinstellung trotz Therapie mit drei Antihypertensiva oder mehr) beteiligt (Sarafidis PA, J Am Coll Cardiol 52:1749-1757, 2008). Der Blutdruckanstieg unter Therapie mit COX-2-Inhibitoren kann durch diätetische Kochsalzrestriktion reduziert oder verhindert werden (Höcherl K, Br J Pharmacol 136:1117-1126, 2002). COX-2-Hemmer können die pressorische Wirkung von Angiotensin II potenzieren (Qi Z, J Clin Invest 110:61-69, 2002). Interessant ist die Beobachtung, dass auch hohe Dosen von Celecoxib (400 mg/Tag) die antihypertensive Wirkung von Lisinopril nicht beeinträchtigen (White WB, Hyper­tension 39, 929-934, 2002; Sowers JR, Arch Intern Med 165:161-168, 2005). ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Blocker sind effektive Dilatatoren des Vas efferens und können zu einer Nierenfunktionsverschlechterung führen,  vor allem wenn sie mit NSAR kombiniert werden, die bekanntlich afferente Vasokonstriktoren sind. Daher sollten speziell bei Risikopatienten nicht-selektive NSAR (vielleicht auch COX-2-Inhibitoren) in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden. Eine Reduktion der Salzzufuhr mit der Nahrung sollte empfohlen werden, die Dosis der antihypertensiven Medikamente sollte angepasst und mit Calciumantagonisten (als afferente Vasodilatatoren) therapiert (oder kombiniert) werden. Alternativ kann auf andere Analgetika wie Aspirin oder Tramadol ausgewichen werden. Von niedergelassenen Kollegen werden bei Patienten mit Arthritis oder Osteoarthritis und kardiorenalen Risikofaktoren wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und/oder höheres Lebensalter eher COX-2-Inhibitoren als nichtselektive NSAR verschrieben (Harley C, Clin Ther 25:1389-149, 2003).

Der Blutdruckanstieg unter Therapie mit NSAR ist altersabhängig, abhängig von der verwendeten Dosis der NSAR und der antihypertensiven Medikation, die notwendig ist, den Blutdruck zu normalisieren. Indomethacin erhöht beispielsweise den Blutdruck bei älteren Patienten unter ACE-Hemmertherapie, aber nicht bei Patienten unter antihypertensiver Therapie mit Amlodipin oder Felodipin (Morgan T, J Clin Hypertens 5:53-57, 2003) (Abbildung 2). Auch Patienten unter Ibuprofen- oder Naproxen- therapie hatten keinen signifikanten Blutdruckanstieg, wenn mit Verapamil antihypertensiv therapiert wurde (Hous­ton MC, Arch Intern Med 155:1049-1054, 1995). Einer Meta-Analyse entsprechend erhöht sich unter Therapie mit NSAR der Blutdruck bei Betablocker-behandelten Patienten mehr als bei Patienten, die zur Blutdrucksenkung Diuretika oder Vasodilatatoren erhalten hatten (Johnson AG, Ann Intern Med 121: 289-300, 1994). Bei normotensiven älteren Personen führte eine Therapie mit Ibuprofen zum Blutdruckanstieg, nicht aber bei jungen Personen (Mulkerrin EC, QJM 90:411-415, 1997). Wie schon erwähnt bieten sich Calciumantagonisten an bei hypertensiven Patienten mit NSAR, alternativ auch Salidiuretika, wenn der Blutdruckanstieg primär auf einer Natriumretention beruht (Morgan T, J Clin Hypertens 5:53-57, 2003).

Bei tierexperimenteller akuter unilateraler Nierenarterienstenose kommt es auf der stenosierten Seite juxtaglomerulär zur Hochregulation von COX-2, auf der kontralateralen Seite zur Downregulation der COX-2-Expression. Auf der stenosierten Seite nimmt die renokortikale mRNA für Renin zu, auf der kontralateralen Seite um 50% ab. Eine Behandlung dieser Versuchstiere mit Celecoxib (40 mg/kg/Tag) beeinflusst weder die erhöhte Plasma-Reninaktivität noch die renale Reninexpression in der stenosierten oder nicht-stenosierten Niere. Diese Daten lassen vermuten, dass unter den Bedingungen der renalen Hyperfusion die Kontrolle der Reninexpression nicht COX- 2-vermittelt erfolgt (Mann B, Am J Physiol Renal Physiol 280:F119-F125, 2001). Im Gegensatz dazu ließ sich in einer ande­ren Studie mit hypoperfundierten Nieren durch den COX-2-Hemmer SC-58236 der Anstieg der Plasma-Reninaktivität ebenso antagonisieren wie die mRNA für Renin in den Nieren (Wang JL, Hypertension 34:96-101, 1999). Die COX-2-Aktivität bestimmt offensichtlich den „Set Point“ für die Reninaktivität in der Rattenniere (Matzdorf C, Am J Physiol Renal Physiol :F1782-F1790, 2007).

NSAR und akutes Nierenversagen

Hohe Dosen an NSAR gelten als Risikofaktor für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei Patienten in höherem Lebensalter (Griffin MR, Am J Epidemol 151:488-496, 2000). Fallmitteilungen über ein akutes Nierenversagen nach Initiierung einer Therapie mit NSAR gibt es auch bei offensichtlich gesunden Personen (Sandhu GK, Ann Pharmaco Ther 38: 700-704, 2004; Harris RC, J Cardiovasc Pharmacol 47 (Suppl 1):S37-S42, 2006). Fallmitteilungen über ein akutes Nierenversagen gibt es auch im Zusammenhang mit Celecoxib und Rofecoxib (Wolf G, Ann Intern Med 133:394, 2000; Parazella MA, Am J Kidney Dis 35: 937-940, 2000). Von 1799 gebrechlichen älteren Patienten, die wegen eines akuten Nierenversagens hospitalisiert wurden, hatten 18,1% regelmäßig NSAR eingenommen. In dieser Studie fand sich eine deutliche, dosisabhängige Zunahme des Risikos für ein akutes Nierenversagen bei den Patienten, die Ibuprofen eingenommen hatten: Die Odds Ratios lagen bei einer Dosierung ≤1200 mg/Tag bei 0,94 (kein Risiko), bei einer Dosierung zwischen >1200 mg und <2400 mg/Tag bei 1,89 und bei einer Dosierung ≥2400 mg/Tag bei 2,32. Patienten mit akutem Nierenversagen hatten eine höhere Co-Morbidität und standen in einem höheren Prozentsatz unter einer Therapie mit Diuretika und ACE-Hemmern als die entsprechenden Kontrollen (Griffin MR, Am J Epidemol 151, 488-496, 2000). Verschiedene strukturelle und funktionelle Veränderungen sind in der Niere durch NSAR beschrieben worden, so beispielsweise renale Läsionen durch oxidativen Stress oder Beeinträchtigung der Funktion und Struktur der Mitochondrien und des Bürstensaums sowie eine Aktivierung von Phospholipasen (Basivireddy J, Biochem Pharmacol 67:587-599, 2004; Arch Toxicol 79:441-450, 2005). Sepsis und septischer Schock sind bedeutende Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen durch Beeinflussung der glomerulären Hämodynamik. Bei Endo­toxinämie kommt es im Tierexperiment zu einer zeit- und dosisabhängigen Abnahme der renokortikalen Expression der organischen Anionentransporter OAT1 und OAT3 (Para-Aminhippurat, zyklisches AMP, Diuretika oder Antibiotika werden so transportiert), parallel mit einer vermehrten renokortikalen COX-2-Expression und PGE2-Produktion. OATs werden ebenfalls downreguliert bei akutem Nierenversagen, bedingt durch Ischämie und Reperfusionsschaden oder bei Ureterobstruktion, ebenfalls Bedingungen, wo renal vermehrt COX-2 exprimiert wird. Vorbehandlung der Versuchstiere mit dem COX-2- Hemmer Parecoxib vermindert nicht nur die OAT1- und OAT3-Repression in der Rattenniere bei Endotoxinanämie, sondern auch den Abfall der Creatininclearance und Parahippurinsäureclearance unter diesen Versuchsbedingungen (Höcherl K, Kidney Int 75:373-380, 2009).

NSAR und Risiko der chronischen Niereninsuffizienz

Unter Therapie mit NSAR kann im Einzelfall eine renale Papillennekrose auftreten (wie sonst bei Analgetikanephropathie auch). Ob unter regelmäßiger Einnahme von NSAR allerdings tatsächlich eine chronische Niereninsuffizienz auftritt, wird im Schrifttum kontrovers diskutiert. Es gibt Studien, die einen derartigen Zusammenhang aufzeigen, andere Studien fanden keine derartige Beziehung. Rexrode et al. fanden beispielsweise ein 2,2-fach erhöhtes Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz bei Individuen, die langjährig mehr als 1000 Tabletten/Kapseln Acetaminophen eingenommen hatten und ein 8-faches Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz bei den Patienten, die lebenslang eine kumulative Dosis von mehr als 5000 Tabletten/Kapseln NSAR zu sich genommen hatten (Rexrode KM, JAMA 286:315-321, 2001). In dieser Kohortenstudie mit initial gesunden Männern fand sich dagegen bei mäßiggradigem Schmerzmittelkonsum (2500 Tabletten/Kapseln NSAR oder mehr) kein erhöhtes Risiko für eine renale Dysfunktion. In einer großen Studie ergab sich ein 2-fach erhöhtes Risiko für eine neu diagnostizierte chronische Niereninsuffizienz unter regelmäßiger Einnahme von Acetaminophen oder Aspirin, aber nicht unter regelmäßiger Einnahme von NSAR (Fored CM, N Engl J Med 345: 1801-1808, 2001). In der Nurse´s Health Study war die regelmäßige Einnahme von Acetaminophen innerhalb von 11 Jahren mit dem Risiko einer GFR-Abnahme assoziiert, nicht aber die Einnahme von Aspirin oder NSAR (Curhan GC, Arch Intern Med 164:1519-1524, 2004). Andere Studien wiederum fanden einen Zusammenhang zwischen NSAR und dem Risiko einer chronischen renalen Dysfunktion (Pernegger TV, N Engl J Med 331:1675-1679, 1994; Sandler DP, Ann Intern Med 115:165-172, 1991).

Schlussfolgerung

NSAR hemmen COX-1 und COX-2, die Schlüsselenzyme für die Produktion von Prostaglandinen und Thromboxan. Beide Isoenzyme sind auch in der Niere lokalisiert. Eine Blockade von COX-1 und/oder COX-2 kann unterschiedliche renale Funktionen beeinträchtigen. Da COX-2-mediierte Prostaglandine wesentlich sind für die renale Homöostase, haben selektive COX-2-Hemmer wie Celecoxib möglicherweise das gleiche Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie traditionelle NSAR, vor allem in Situationen, wo die Nierenfunktion bereits beeinträchtigt ist:
z. B. Salzdepletion, Hypovolämie, Leberzirrhose, Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankungen. Humane und experimentelle Daten sprechen dafür, dass COX-1-abhängige Prostaglandine die Nierenfunktion bei Leberzirrhose und Aszites regulieren und selektive COX-2-Hemmer unter diesen Bedingungen als sicherer gelten als NSAR.

Durch Natrium- und Flüssigkeitsretention können NSAR (vor allem bei älteren Personen) dosisabhängig eine Hypertonie induzieren oder eine vorbestehende Hypertonie aggravieren. Salzrestriktion, Dosisreduktion der NSAR, Umsetzen auf andere Analgetikasubstanzklassen, eine Therapie mit Calciumantagonisten (um die NSAR-induzierte renale Vasokonstriktion zu reduzieren) und Salidiuretika (auch wenn deren Wirkung durch NSAR abgeschwächt wird) gelten als mögliche therapeutische Optionen bei Hypertonie. Auch bezüglich des Blutdrucks scheinen selektive COX-2-Hemmer einen Vorteil gegenüber tra- ditionellen NSAR zu haben. Dosisabhängig kann es bei NSAR-Einnahme zum akuten Nierenversagen kommen, vor allem bei Risikopatienten (wie schon beschrieben). Hoch ist die Gefahr des akuten Nierenversagens durch die Kombination von NSAR, ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Blo­cker und Diuretika bei multimorbiden älteren Patienten. Ob die regelmä­ßige Einnahme von NSAR zur terminalen Niereninsuffizienz führen kann, ist nach wie vor umstritten.

Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Klinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
walter.hoerl@meduniwien.ac.at