Epidemiologie

Laborchemische Zeichen eines sekundären Hyperparathyreoidismus (SHPT) finden sich typischerweise bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen (CKD). Levin et al. (Levin A, Kidney Int 2007; 71:31-38) untersuchten die Prävalenz von Veränderungen des Phosphat-, Kalzium-, Vitamin D- und Parathormonhaushaltes bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion. Im Median waren die Kalzium- und Phosphatwerte bis zu einem Abfall der errechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m² im Normbereich. Sogar bei dieser massiv reduzierten GFR hatten nur 10% der Patienten eine Hypokalzämie und 30% eine Erhöhung der Serumphosphatwerte. Die Parathormon (PTH)-Werte hingegen stiegen viel früher an. Bereits 12% der Patienten mit einer eGFR > 80 ml/min/ 1,73 m² hatten laborchemische Zeichen eines SHPT und dieser Prozentsatz stieg auf 17, 21 und 56% bei Patienten mit eGFR-Werten zwischen 70-79, 60 und 69 und unter 60 ml/min/1,73 m². Im Median war der PTH-Spiegel bei eGFR-Werten von 45 ml/min/1,73 m² über den Normbereich erhöht. Ein 25-Hydroxyvitamin D- und/oder 1-25 Dihydroxyvitamin D-Mangel fand sich ebenfalls sehr häufig. Der Median der Serumcalcitriolwerte sank parallel zur eGFR, der Abfall war für den 25-Hydroxyvitamin D-Spiegel weniger stark ausgeprägt. 15% der Patienten mit einer eGFR > 80 ml/min/1,73 m² wiesen einen Calcitriolmangel auf, jedoch bereits 60% der Patienten mit eGFR-Werten < 20 ml/min/1,73 m². Während sich zwischen den eGFR und Calcitriolwerten eine signifikante Beziehung zeigte, konnte diese für die 25-Hydroxyvitamin D-Spiegel nicht nachgewiesen werden. Sehr ähnliche Daten fanden sich auch in einer kleineren Studie (Moranne O, J Am Soc Nephrol 2009; 20: 164-171), in der jedoch die GFR nicht über die MDRD-Formel geschätzt, sondern tatsächlich mittels Iothalamat-Clearance gemessen wurde.

Prinzipielle Pathophysiologie des sekundären Hyperparathyreoidismus

Während der SHPT bei frühen Stadien der Niereninsuffizienz mithilft, den Kalzium- und auch Phosphathaushalt im Normbereich zu halten, trägt er in späteren Stadien der Nierenerkrankung wahrscheinlich per se zur exzessiven Morbidität und Mortalität der Patienten bei.

Die Pathophysiologie beruht im Wesentlichen auf drei Veränderungen:

a)     einer Zunahme der PTH-Sekretion durch einzelne Zellen,
b)     einer Zunahme der PTH-Produktion pro Zelle durch eine verstärkte Genexpression und zelluläre Hypertrophie und
c)     einer Zunahme der Zellzahl in der Nebenschilddrüse (Goodman WG, Kidney Int 2008; 74:276-288).

In einer kürzlich publizierten Studie wurde beschrieben, dass diese Zellhyperplasie teilweise auf Zellen mit einem Stammzellphänotyp zurückzuführen ist (Fang SH, Ann Surg 2010; 251:107-113).

Insbesondere die Hyperplasie ist ein Zeichen eines weit fortgeschrittenen Krankheitsstadiums, in dem die Möglichkeiten einer erfolgreichen medikamentösen Therapie deutlich reduziert sind.
Die PTH-Synthese, PTH-Sekretion und das Wachstum der Zellen und der Nebenschilddrüse werden durch die verschiedenen Regulatoren, dem Serumspiegel des ionisierten Kalziums und dem Kalzium-Sensing-Rezeptor (CSR), dem Vitamin D-Rezeptor und seinen Aktivatoren und eventuell auch dem Serumphosphatspiegel unterschiedlich beeinflusst. Der CSR wurde von Brown und Hebert im Jahr 1993 erstmals beschrieben (Brown EM, Nature 1993; 366:575-580) und spielt über G-Protein vermittelte Signaltransduktionswege eine dominante Rolle in der Kontrolle des Serumkalziumspiegels. Seine Aktivität verändert die PTH-Sekre­tion direkt, allerdings werden auch pre-pro- PTH-Genexpression, PTH-mRNA Expression und die Hyperplasie der Nebenschilddrüse beeinflusst (Goodman WG, Kidney Int 2008; 74:276-288). Im Gegensatz dazu regulieren aktives Vita­min D oder aktive Vi­tamin D-Analoga über den Vitamin D-Rezeptor vor allem die PTH-mRNA-Expression und (direkt oder indirekt) das Wachstum der Zellen, allerdings beeinflusst Vitamin D nicht die PTH-Sekretion (Okazaki T, J Biol Chem 1988; 263:2203-2208; Demay MB, Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89:8097-8101).

Obwohl es den Anschein hat, dass auch eine Hyperphosphatämie zur Genese des SHPT beiträgt, sind die genauen Mechanismen, die diese Vorgänge mediieren, ebenso wie die unterschiedlichen Effekte von Phosphat auf PTH-Syn­-these, PTH-Sekretion und Zellwachstum unklar.

Modulatoren der Nebenschilddrüsenfunktion bei Gesunden und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Ionisiertes Serumkalzium:

Von den 1000 bis 2000g Kalzium im Körper befinden sich nur ca. 2% „frei“ im Extrazellulärraum aber 98% gebunden im Knochen. Die Konzentration des freien (nicht protein- oder salzkomplexgebundenen) Kalziums im Extrazellulärraum wird in extrem engen Grenzen reguliert, da bereits geringe Abweichungen viele physiologische Prozesse massiv beeinflussen. In der Nebenschilddrüse führen niedrige Serumkalziumspiegel zu einer verminderten Aktivität und Expression des CSR und damit zu einer pulsatilen Sekretion von PTH. Diese Veränderungen beeinflussen die Serumkalziumspiegel innerhalb von Minuten bis Stunden, indem die Kalziumtransportmechanismen im distalen Nephron und der Austausch von Kalzium zwischen dem Plasma und dem labilen Kalziumpool im Knochen beeinflusst werden (Goodman WG, Kidney Int 2008; 74:276-288).

Da sich diese Variabilität der PTH-Sekretion nachweisen lässt, bevor sich die Serumkalziumspiegel tatsächlich messbar ändern, kann von einer extremen Sensitivität des CSR ausgegangen werden. Kommt es trotzdem zu einem Abfall der ionisierten Serumkalziumkonzentration, erreichen die PTH-Werte nach 20-30 Minuten das vier- bis fünffache des Ausgangswertes. Dann steigen sie vorerst allerdings nicht weiter an, auch wenn die Serumkalziumspiegel weiter abfallen (Ramirez JA, J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1489-1494), da dann in einem nächsten Schritt die PTH-Synthese zunimmt (Okazaki T, J Biol Chem 1991; 266:21903-21910). Eine Hypokalzämie stabilisiert die PTH-mRNA, indem zytosolische Proteine an die mRNA binden und so mit den Endopeptidasen interferieren, die diese abbauen (Moallem E, J Biol Chem 1998; 273:5253-5). Im Zusammenhang mit der ebenfalls über PTH vermittelten erhöhten renalen Aktivität der 25-Hydroxyvitamin D-1-Alpha-Hydroxylase (Weisinger JR, J Bone Miner Res 1989; 4:929-935) und damit verstärkten Calcitriolsynthese sind diese Mechanismen sehr effizient, um eine Hypokalzämie zu beseitigen. Lediglich wenn einer oder mehrere dieser adapti­ven Prozesse nicht adäquat ausgeführt werden können, bleibt die Hypokalzämie bestehen (z. B. bei Hypovitaminose D, prolongierter diätetischer Kalziumeinschränkung, bei genetischen Veränderungen wie der Vitamin D-abhängigen oder Vitamin D-resistenten Rachitis oder eben bei CKD).

Theoretisch könnte daher die erhöhte PTH-Synthese und -Sekretion bei chronischer Nierenerkrankung durch eine Hypokalzämie erklärt werden. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die ionisierten Kalziumspiegel üblicherweise im Normbereich bleiben, auch wenn die GFR-Werte bereits sehr weit abgefallen sind und ein SHPT besteht. Natürlich könnte argumentiert werden, dass z. B. eine niedrige Expression des PTH-Rezeptors in Zielorganen wie dem Knochen, eine Veränderung in der Sig­naltransduktionskaskade (z. B. sRANKL-Osteoprotegerin-Achse, Doumouchtsis K, Ther Apher Dial 2009; 13:49-55) oder die Akkumulation von interferierenden aber inaktiven PTH-Fragmenten bei chronischer Niereninsuffizienz einen suboptimalen biologischen Response hervorrufen (Ureña P, Kidney Int 1994; 45:605-611; Langub MC, Endocrinology 2003; 144:1135-1138) und daher höhere PTH-Werte notwendig sind, um die Serumkalziumspiegel im Normbereich zu halten. Allerdings gelang es in einem Schlüsselexperiment nicht, durch die Gabe von Kalzium die Entwicklung des SHPT bei CKD zu verhindern (Lopez-Hilker S, J Clin Invest 1986; 78: 1097-1102).

Allerdings spielt eine Fehlregulation des CSR in der Pathogenese der Hyperplasie der Nebenschilddrüse, die sich über mehrere Monate bis Jahre entwickelt (Parfitt AM, Kidney Int 1997; 52:3-9), eine bedeutende Rolle. Bei gesunden Freiwilligen reduziert eine Kalziuminfusion, die den Serumkalziumspiegel um 0,1 bis 0.15 mmol/l anhebt, den Serum-PTH-Wert auf ca. 15% des Ausgangswertes. Allerdings sinkt der PTH-Wert nicht weiter, wenn die Serumkalziumspiegel weiter ansteigen (Ramirez JA, J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1489-1494). Diese durch Kalzium nicht unterdrückbare PTH-Aktivität ist bei Patienten mit primärem oder sekundärem Hyperparathyreoidismus deutlich erhöht und es besteht eine eindeutige Korrelation zur Größe der Nebenschilddrüse (Indridason OS, Kidney Int 1996; 50:1663-1671), bei tertiärem Hyperparathyreoidismus findet sich eine weitere Zunahme der nicht supprimierbaren Komponente (Goodman WG, J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2765-2772). Dies zeigt, dass bei diesen fortgeschrittenen Stadien der Nebenschilddrüsenerkrankung der über den CSR gesteuerte Set-Punkt der PTH-Sekretion verändert ist (Mallya SM, Mol Endocrinol 2005; 19:2603-2609).

Aktives Vitamin D:

Vitamin D spielt in der Physiologie eine essentielle Rolle. Vitamin D-Rezeptoren finden sich auf mehr als 60 unterschiedlichen Zelltypen und mehr als 200 Gene sind potentielle Ziele nach der Vitamin D-Rezeptor-Aktivierung. Leider sind die Effekte von Vitamin D, wie auch jene von Phosphat auf die PTH-Sekretion, PTH-Synthese und das Wachstum der Nebenschilddrüse nicht so genau beschrieben, wie jene, die über den CSR vermittelt werden.
Calcitriol, die aktive Form von Vitamin D, wird vom proximalen Nephron nach der Reabsorption von 25-Hydroxyvi­-ta­min D und des dazugehörigen Bindungsproteins aus der Tubulusflüssigkeit über einen Megalin-abhängigen Mechanismus (Nykjaer A, Cell 1999; 96: 507-515) und Konversion durch die 25-Hydroxyvitamin D-1-Alpha-Hydroxylase freigesetzt. Eine Hyokalziämie erhöht ebenso wie PTH die Aktivität dieses Enzyms (Weisinger JR, J Bone Miner Res 1989; 4:929-935). Aktives Vitamin D fördert die intestinale Kalzium-Reabsorption, die Reabsorption von Kalzium aus der Tubulusflüssigkeit und erleichtert ferner die Kalzium-Mobilisation aus dem Knochen.
Eine chronische Nierenerkrankung ist ein Zustand eines konstanten und progredienten Calcitriolmangels. Sogar an und für sich normale Serumwerte sind eigentlich nicht physiologisch, da bei Hyperparathyreoidismus die Produktion von Vitamin D eigentlich erhöht sein sollte. Allerdings gibt es bei einzelnen Patienten große Unterschiede in den Serumspiegeln (Gonzalez EA, Am J Nephrol 2004; 24:503-510), die nur teilweise durch eine individuell variable Zufuhr der Vorstufen über die Nahrung (Holick MF, J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3215-3224) oder durch eine mehr oder weniger stark ausgeprägte tubulointerstitielle Nierenschädigung erklärt werden können (Chesney RW, Kidney Int 1982; 21:65-69).

Eine mögliche Erklärung ist die Tatsache, dass Phosphat ein weiterer wichtiger Modulator der 25-Hydroxyvitamin D-1-Alpha-Hydroxylaseaktivität ist. Während eine phosphateingeschränkte Ernährung die Produktion von Calcitriol erhöht, wird diese durch Phosphatzufuhr reduziert (Portale A, J Clin Invest 1989; 83:1494-1499). Da dieser Regelkreis auch bei Patienten mit CKD intakt ist, kommt dem Vitamin D-Mangel eine wichtige und eventuell sogar zentrale Rolle in der Genese des SHPT zu (Szabo A, Kidney Int 1989; 35:1049-1056). In Bezug auf die Bedeutung von Calcitriol für die Nebenschilddrüsen-Hyperplasie ist es auch interessant festzustellen, dass Vitamin D anti-proliferative Effekte bei verschiedenen Zell­linien aufweist und die Zelldifferenzie- rung fördert (Godyn JJ, Cell Prolif 1994; 27:37-46). Daher ist es nicht überraschend, dass festgestellt wurde, dass eine Calcitriol-Defizienz und eine reduzierte Expression des Vitamin D-Rezeptors typischerweise in hyperplastischen Nebenschilddrüsen zu finden ist und dort ganz besonders in Bereichen mit nodulärer Hyperplasie (Fukuda N, J Clin Invest 1993; 92:1436-1443). Leider ist es nur sehr schwer möglich, in vitro die Effekte von Vitamin D auf die Nebenschilddrüsenzellfunktion direkt zu bestimmen, da kaum stabile Zelllinien zur Verfügung stehen. Daher ist es nur sehr schwer möglich herauszufinden, ob nun Veränderungen in der Vitamin D-Homöostase oder in der Aktivität des CSR die primäre Rolle in der Hyperplasie von Nebenschilddrüsengewebe spielen. Bei genetisch modifizierten Mäusen hat es allerdings den Anschein, dass Vita­min D-abhängige Wege eher sekundär involviert sind (Li YC, Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:9831-9835; Shiizaki K, Bone 2009; 45:964-971; Li YC, Endo­crinology 1998; 139:4391-4396; Ho C, Nat Genet 1995; 11:389-394).

Phosphat:

Von den 1000g Phosphat im Körper finden sich 850g im Skelettsystem. Im Gegensatz zu Kalzium sind 15% des Phosphats im Serum an Proteine gebunden. Die Regulation des Phosphathaushaltes erfolgt unter anderem durch das renale proximal tubuläre epitheliale System. Normalerweise werden 10-15% des glomerulär filtrierten Phosphates auch ausgeschieden, jedoch kann dieser Anteil bei einer phosphatreduzierten Diät massiv reduziert werden, indem der Typ 2-natriumabhängige Phosphattransporter in proximalen Tubulusepithelzellen der Niere aktiviert wird. Diese Aktivierung findet zumindest zum Teil über lokale Faktoren statt, da sie auch in der Tubuluszellkultur nachgewiesen werden kann (Tenenhouse HS, J Am Soc Nephrol 2003; 14:240-248). Ähnliche lokale Mechanismen dürften auch im Duodenum oder im Nebenschilddrüsengewebe aktiv sein (Werner A, Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:9608-9612; Berndt T, Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:11085-11090; Almaden Y, J Bone Miner Res 1996; 11:970-976; Norbis F, J Membr Biol 1997; 156:19-24).

Allerdings wird die Phosphathomöostase auch von systemischen Faktoren, die am Gastrointestinaltrakt oder der Niere ansetzen, gesteuert. Eine Hypophosphatämie fördert und eine Hyperphosphatämie reduziert die renale 25-Hydroxyvitamin D-1-Alpha-Hydroxylase-Aktivität und hohe Parathormonspiegel reduzieren die proximal tubu­­läre Natriumphosphat-Kotransporter-Aktivität und -Expression (Riccardi D, Pflugers Arch 2000; 441:379-387). Unter normalen Bedingungen führt dies dazu, dass der Serumphosphatwert z. B. nach PTH-mediierter Zunahme der Calcitriolsynthese im Normalbereich gehalten werden kann. Kürzlich wurde mit dem Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) ein neuer wesentlicher Mediator des Phosphathaushaltes beschrieben. FGF-23 wird primär von Osteozyten nach Kontakt mit höherer Phosphatkonzentration synthetisiert und sezerniert. Allerdings erfolgt diese Reaktion langsamer als z. B. die  PTH-Sekretion, die durch erniedrigtes Serumkalzium ausgelöst wird. Erhöhte FGF- 23-Spiegel finden sich bereits bei sehr frühen Stadien einer CKD, lange bevor der Serumphosphatspiegel ansteigt (Seiler S, Kidney Int 2009; 114:S34-S42). Wie PTH erhöht auch FGF-23 die fraktionelle Phosphatausscheidung durch die Niere (man nennt es daher auch ein „Phosphatonin“), aber im Unterschied zu PTH reduziert FGF-23 die Calcitriolproduktion und reduziert per se auch die PTH-Serumspiegel (Cozzolino M, Int J Artif Organs 2009; 32:75-80). Calcitriol vize versa erhöht die FGF-23-Sekretion nach der Bindung an Chondrozyten, auch eine Hyperkalzämie stimuliert FGF-23 (Shimada T, Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289:F1088- F1095; Silver J, J Clin Invest 1986; 78: 1296-1301). FGF-23 bindet an den FGF-Rezeptor 1c, der im Zusammenspiel mit Klotho die zellulären Effekte von FGF- 23 mediiert. Somit sind nur jene Organe FGF-23-empfindlich, bei denen auch Klotho exprimiert ist. An der Nebenschilddrüse führt diese Bindung von FGF-23 an den Rezeptor normalerweise zu einer Abnahme der PTH-mRNA-Konzentration und -Sekretion (Ben-Dov IZ, J Clin Invest 2007; 117:4003-4008).

Allerdings ist bei chronischer Nierenerkrankung die Interaktion zwischen PTH und FGF-23 deutlich verändert (Westerberg PA, Nephrol Dial Transplant 2007; 22:3202-3207). Obwohl die FGF- 23-Spiegel bereits sehr früh ansteigen, führt dies nicht zu einem Abfall des
Serum-PTH. Kürzlich wurden Daten publiziert, die zeigen, dass dies möglicherweise auf eine reduzierte Klotho-FGF-Rezeptorkomplex-Expression im hyperplastischen Nebenschilddrüsengewebe zurückzuführen ist (Komaba H, Kidney Int 2010; 77:292-298; Galitzer H, Kidney Int 2010; 77:211-218; Komaba H, Kidney Int 2010; 77:232-238).

Wie bereits früher erwähnt, kommt es bei chronischer Nierenerkrankung zu einem deutlichen Anstieg der Serumparathormonwerte. Allerdings kann dies verhindert werden, wenn eine phosphateingeschränkte Diät verabreicht wird (Slatopolsky E, Kidney Int 1973; 4:141-145; Rutherford WE, J Clin Invest 1977; 60:332-341). Es ist leider nach wie vor unklar, ob dieser Effekt direkt über Phosphat oder über andere Faktoren mediiert wird. Eine Möglichkeit wäre, dass Phosphat Kalzium bindet und die daraus resultierende Hypokalzämie die PTH-Synthese und -Sekretion fördert. Allerdings sind die Phosphatspiegel im frü­hen Niereninsuffizienzstadium nicht so weit erhöht, dass man eine erhöhte Bildung von Kalziumphosphatsalzen erwarten könnte und wie bereits erwähnt, kann die Zufuhr von Kalzium alleine die Genese des SHPT nicht verhindern (Lopez-Hilker S, J Clin Invest 1986; 78:1097-1102). Möglicherweise ist die Unterdrückung der Calcitriolproduktion durch erhöhte Serumphosphatspiegel von größerer Bedeutung. Allerdings wurde zumindest bei weiter fortgeschrittener Nierenerkrankung gezeigt, dass eine Phosphatrestriktion die PTH-Spiegel senkt, ohne die Serumkalzium- oder Calcitriolspiegel zu beeinflussen und daher wird nach wie vor ein direkter Einfluss von Serumphosphat auf die PTH-Genexpression und Serum-PTH-Spiegel postuliert (Kilav R, J Clin Invest 1995; 96:327-333). Allerdings konnte im Tierexperiment dieser Effekt nur nachgewiesen werden, wenn die Architektur der Nebenschilddrüse intakt war (Slatopolsky E, J Clin Invest 1996; 97: 2534-2540; Nielsen PK, Nephrol Dial Transplant 1996; 11:1762-1768). Auf molekularer Ebene sind die Effekte von Phosphat auf die PTH-Genexpression höchstwahrscheinlich posttranskriptional. Moleküle wie das kürzlich beschriebene Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Pin1Trans (Nechama M, J Clin Invest 2009; 119: 3102-3114) binden an bestimmte cis-Elemente der PTH-mRNA an der 3’UTR und diese Bindung bestimmt die Halbwertszeit von PTH (Moallem E, J Biol Chem 1998; 273:5253-5259).    

Leider gibt es nur wenige gute in vitro Modelle, die diese Regulation überprüfen können, da meist die Erhöhung der extrazellulären Phosphatkonzentration im Reagenzglas die Kalziumspiegel erniedrigt und somit die Möglichkeit besteht, dass alle Veränderungen über eine phosphatinduzierte Hypokalzämie entstehen. Bei einigen Tiermodellen von chronischen Nierenerkrankungen (Slato­polsky E, Kidney Int 1973; 4:141-145; Lopez-Hilker S, Am J Physiol 1990; 259: F432-F437) führt jedoch eine Restriktion von Kalzium und Phosphat in der Ernährung zu einer Reduktion der Serumphosphat- und Kalziumspiegel. Trotz stabiler Vitamin D-Spiegel sinken in diesen Experimenten die PTH-Werte um 70%.

Allerdings sei noch einmal erwähnt, dass die Serumphosphatspiegel bei CKD auch noch meist im Normbereich liegen, wenn die GFR sehr stark abgefallen ist. Somit ist es schwierig, den SHPT über eine Phosphatakkumulation zu erklären, auch wenn man argumentieren kann, dass die Serumphos­phatspiegel nur ein schlechter Marker für die Gesamtbelastung des Körpers mit Phosphat sind (Levin A, Kidney Int 2007; 71:31-38; Martinez I, Am J Kidney Dis 1997; 29:496-502; Hsu CY, Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1419-1425).

Die Rolle der Phosphatretention bei der Nebenschilddrüsen-Hyperplasie ist etwas genauer definiert (Takahashi F, Kidney Int 2002; 61:1332-1338):
Phosphat führt zu einer verstärkten Expression des pro-proliferativen transforming growth factors a, währenddessen eine Phosphatrestriktion Zellzyklusinhibitoren wie p21 aktiviert. Diese Effekte können auch unabhängig vom Cal­citriolspiegel nachgewiesen werden (Dusso AS, Kidney Int 2001; 59:855-865; Liu M, Genes Dev 1996; 10:142-153; Arcidiacono MV, J Am Soc Nephrol 2008; 19:1919-1928).

Univ. Prof. Dr. Gert Mayer
Universitätsklinik für Innere Medizin IV
Medizinische Universität Innsbruck
gert.mayer@uki.at