Viele Jahre sind wir davon ausgegangen, dass bei Patienten mit Typ 1-Diabetes die Entwicklung einer Mikroalbuminurie zuverlässig auch die Entwicklung einer diabetischen Nephro­- pathie ankündigt (Viberti GC, Lancet 1:1430-1432, 1982). In dieser Studie wurde gezeigt, dass nach 14 Jahren 7 von 8 Patienten mit einer initialen Albuminurie von 45-210 mg/Tag klinisch eine diabetische Nephropathie entwickelten im Vergleich zu 2 von 55 Patienten mit Normoalbuminurie. In der Folge-Analyse dieser Patienten nach insgesamt 23 Jahren Beobachtungszeit hat sich gezeigt, dass die Patienten mit Mikroalbuminurie eine progrediente Niereninsuffizienz in 25% der Fälle entwickelten im Vergleich zu 8% bei den Patienten, die mit einer Normoalbuminurie in die Studie aufgenommen wurden. Aufgrund der relativ geringen Patientenzahl war der Unterschied statistisch jedoch nicht signifikant (Messent JW, Kidney Int 41:836-839, 1992).

In der ADVANCE-Studie wurde die Bedeutung des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) und der errechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) für kardiovaskuläre Komplikationen, kardiovaskulär bedingte Todesfälle und renale Komplikationen bei 10.640 Patienten mit Typ 2-Diabetes analysiert. Der Abbildung 1 kann man entnehmen, dass auch bei normaler Nierenfunktion die oben beschriebenen Ereignisse mit dem Ausmaß der Albuminurie zunehmen. Komplikationen in Abhängigkeit der renalen Albuminexkretion treten jedoch vor allem bei einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² auf (Ninomiya T, J Am Soc Nephrol 20:1813-1821, 2009). In dieser Studie hatten Patienten mit UACR >300 mg/g plus  eGFR <60 ml/min/1,73 m² bei Studienbeginn ein 3,2-faches Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und (wenig überraschend) ein 22,2-faches Risiko für renale Ereignisse innerhalb von 4,3 Jahren im Vergleich zu Patienten mit Normoalbuminurie plus normaler Nierenfunktion. Die Autoren schlossen aus ihrer Studie, dass eine hohe Albuminexkretion und eine niedrige eGFR unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre und renale Ereignisse bei Typ 2-Diabetikern darstellen.

Auf den ersten Blick wird diese Schlussfolgerung auch durch andere Studien bestätigt: Bei Typ 2-Diabetikern ist das Überleben innerhalb von 6 Jahren mit Abstand am besten (>90%), wenn keine Albuminurie detektierbar ist. Mit Nachweis einer Mikroalbuminurie lag die Sterblichkeit innerhalb von 6 Jahren bei 15%, mit Nachweis einer Makroalbuminurie erhöhte sich die Sterblichkeit bei dieser Patientenpopulation im Untersuchungszeitraum von 6 Jahren auf 30% (Schrier RW, Nat Clin Pract Nephrol 3:428-438, 2007). Bereits innerhalb des Stadiums der Normoalbuminurie nehmen kardiovaskuläre Komplikationen zu und noch mehr im Stadium der Mikroalbuminurie, während renale Komplikationen vor allem im Stadium der Makroalbuminurie zunehmen (De Jong P, J Nephrol 20: 375-380, 2007; van der Velde M, J Am Soc Nephrol 20:852-862, 2009).

Soll man Typ 1-Diabetiker ohne Hypertonie und ohne Albuminurie bereits prophylaktisch mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin II-Rezep­torblocker therapieren? Profitieren diese Patienten dadurch im Sinne einer Reduktion renaler und extrarenaler Komplikationen? In der Studie von Mauer et al. (Mauer M, N Engl J Med 361:40-51, 2009) erhielten 285 normotensive Typ 1-Diabetiker mit Normoalbuminurie entweder 100 mg Lo­sartan/Tag, 20 mg Enalapril/Tag oder Plazebo. Renale Endpunkte wurden durch Nierenbiopsie, Bestimmung der GFR und Messung der Albuminexkretion mit dem Harn evaluiert. Die Dauer der Studie betrug 5 Jahre. In den drei Gruppen fand sich kein Unterschied im Hinblick auf die Nieren­his­tologie und die GFR, allerdings nahm die Albuminurie unter Losartan signifikant zu im Vergleich zu Enalapril und Plazebo. Kein Unterschied fand sich hinsichtlich der Albuminurie zwischen der Enalapril- und der Plazebo-Gruppe. Die Progression der diabetischen Retinopathie wurde durch Enalapril allerdings um 65% reduziert, durch Losartan um 70% (Mauer M, N Engl J Med 361:40-51, 2009).
Aus diesen Daten lässt sich herleiten, dass eine Prophylaxe mit einem Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems bei Typ 1-Diabetikern ohne Hypertonie und ohne Albuminurie zur Renoprotektion nicht indiziert ist. Diese Daten sind insofern nicht überraschend, als renale Komplikationen offensichtlich mehr von der Makroalbuminurie als von der Mikroalbuminurie abhängig sind und  offensichtlich schon gar nicht von der Normoalbuminurie (sondern von der Nierenfunktion und der Qualität der Blutdruckkontrolle). Beeindruckend ist dagegen der beobachtete protektive Effekt bezüglich der diabetischen Retinopathie durch Losartan oder Enalapril.

Bei Typ 1-Diabetikern ist die Mikroalbuminurie ein dynamischer Prozess mit einer häufigen (spontanen) Regression in den Bereich der Normoalbuminurie. Perkins et al. fanden eine spontane Regression der Mikroalbuminurie in 58% der Fälle innerhalb eines Zeitraums von 6 Jahren. Eine spontane Regression der Mikroalbuminurie fand sich vor allem bei Patienten mit einer kurzen Dauer der Mikroalbuminurie und bei Typ 1-Diabetikern mit guter Blutzuckereinstellung und guter Blutdruckkontrolle. Interessant war in dieser Studie, dass die Regression der Mikroalbuminurie nicht von der Verwendung eines ACE-Hemmers abhängig war (Perkins BA, N Engl J Med 348:2285-2293, 2003).

In die Studie von Steinke et al. wurden 170 Typ 1-Diabetiker (mittleres Alter 16,7±5,9 Jahre, Diabetesdauer 8,0±4,3 Jahre) mit normalem Blutdruck und Normoalbuminurie aufgenommen, bei denen über einen Zeitraum von 5 Jahren vierteljährlich Albuminurie, Blutdruck und HbA1c sowie jährlich  die GFR gemessen wurden. Da 64% der Patienten, die eine Mikroalbuminurie entwickelten, wieder in den Bereich der Normoalbuminurie zurückkehrten, schlossen die Autoren, dass das Risiko einer diabetischen Nephropathie aus den gegenwärtigen Mikroalbuminurie-Kriterien nicht hergeleitet werden könne (Steinke JM, Diabetes 54:2164-2171, 2005).

In der Studie von Mehdi et al. wurden 81 Patienten mit Diabetes, Hypertonie und Albuminurie (300 mg/g Kreatinin) für 24 Wochen in drei verschiedene Studienarme randomisiert:

•   Lisinopril (80 mg/Tag) + Plazebo
•   Lisinopril (80 mg/Tag) + Losartan     (100 mg/Tag)
•   Lisinopril (80 mg/Tag) + Spironolakton (25 mg/Tag)

Durch Kombination von Lisinopril/ Losartan ließ sich die Albuminurie zusätzlich um 16,8% reduzieren und durch die Kombination Lisinopril/ Spironolakton zusätzlich um 34% im Vergleich zur Lisinopril-Monotherapie. Dennoch fand sich kein Unterschied bei der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance), auch kein Unterschied beim Blutdruck oder den HbA1c-Werten. Das Risiko einer Hyperkalämie war allerdings höher unter Lisinopril/Losartan und vor allem unter Lisinopril/Spironolakton deutlich höher als unter Lisinopril/Plazebo (Mehdi UF, J Am Soc Nephrol 20:2641-2650, 2009). Basierend auf diesen Daten wurde ebenfalls die Frage aufgeworfen, ob die Albuminurie wirklich ein relevanter klinischer Parameter sei, das renale Risiko der Patienten zuverlässig vorherzusagen. Man wird einwenden können, die Patientenzahl sei gering und die Laufzeit der Studie ist für eine endgültige Beurteilung des Parameters „Albuminurie“ zu kurz. Die Studie beantwortet allerdings einen anderen offenen und bislang immer wieder kontrovers diskutierten Punkt: Auch unter einer maximalen Therapie mit einem ACE-Hemmer (im vorliegenden Fall mit 80 mg Lisinopril/ Tag) lässt sich durch eine Kombinationstherapie eine weitere Reduktion der Albuminurie erzielen, wobei der klinische Benefit für den Patienten offen bleiben muss und das Risiko der Hyperkaliämie dagegen abgewogen werden muss.

In der Studie von Perkins wurden 79 Typ 1-Diabetiker über einen Zeitraum von 12 Jahren nach Erstmanifestation der Mikroalbuminurie nachverfolgt. Eine Progression in die CKD-Stadien 3-5 ergab sich bei 23 Patienten, allerdings hatten nur 12 dieser Patienten eine Progression der Mikroalbuminurie in eine manifeste Proteinurie, 11 Patienten hatten entweder eine stabile Mikroalbuminurie oder eine Regression in den Bereich der Normoalbuminurie (Perkins BA, Kidney Int 77:57-64, 2010).
Die Autoren schlossen aus ihrer Studie, dass die Mikroalbuminurie zur Risikostratifizierung der Patienten allein nicht ausreicht, sondern auch die GFR bestimmt werden muss bzw. vielleicht sogar bedeutsamer ist als ein Monitoring der Mikroalbuminurie.

In der GUARD-Studie hatten Patienten unter der Kombination von Benazepril/Hydrochlorothiazid eine Reduktion der Mikroalbuminurie in 69% der Fälle, unter der Kombination von Benazepril/Amlodipin dagegen nur in 48% der Fälle (Bakris GL, Kidney Int 73:1303-1309, 2008). Bei Hochrisikopatienten (60% Diabetiker) ist das Überleben allerdings signifikant besser unter der Kombination von Benazepril/Amlodipin als unter der Kombination von Benazepril/Hydrochlorothiazid (Jamerson K, N Engl J Med 359:2417-2428, 2008), sodass die Studie durch den Benefit der Benazepril/Amlodipin-Kombination vorzeitig abgebrochen wurde.

In einer Subgruppenanalyse der ACCOMPLISH-Studie wurde gezeigt, dass 113 Patienten (2,0%) progredient bezüglich einer Verschlechterung der Nierenfunktion waren unter der Kombination Benazepril/Amlodipin, aber 215 Patienten (3,7%, p<0,0001) unter der Kombination Benazepril/Hydrochlorothiazid (Bakris GL, Lancet 375: 1173-1181, 2010). Man mag einwenden, dass bei Patienten im höheren Lebensalter die Diuretikatherapie ein Risikofaktor für Dehydratation sein kann oder dass mit fortschreitender Niereninsuffizienz (Kreatinin >2,0 mg/ dl) nicht Thiaziddiuretika, sondern Schleifendiuretika indiziert sind. Man wird auch argumentieren können, dass Thiaziddiuretika die GFR senken (können). Dennoch spricht gegenwärtig viel für die Kombination ACE-Hemmer/Amlodipin bzw. Angiotensin II-Blocker/Amlodipin, möglicherweise auch für die Kombination Aliskiren/Amlodipin.

Schließlich ergab sich aus der Studie von Ito et al. bei 1197 Typ 2-Diabetikern, dass extrarenale Komplikationen wie die diabetische Mikro- und Makroangiopathie eher mit der eGFR als mit dem Ausmaß der Albuminurie korrelieren (Ito H, Nephrol Dial Transplant 25:1161-1167, 2010).

Die Schlussfolgerung in einer Stellungnahme von Glassock war daher eindeutig: „The use of changes in microalbuminuria alone as a renal endpoint in clinical trials is not justified at the present time“ (Glassock R, Am J Nephrol 31:462-465, 2010).

Man darf gespannt sein, in welche Richtung sich die Diskussion um den Risikofaktor Albuminurie künftig bewegen wird.

Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Klinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
walter.hoerl@meduniwien.ac.at