Für ein gesundes Leben werden Serumkonzentrationen an 25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D) von >32 ng/ml (>80 nmol/l) empfohlen (Heaney RP, Clin J Am Soc Nephrol 3: 1535-1541, 2008). Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 30-50% der gesunden Erwachsenen einen Vita­min D-Mangel aufweisen (Holick MF, Ann Epidemol  19:73-78, 2009). Postmenopausale Frauen haben in etwa 2/3 der Fälle 25(OH)D-Spiegel <80 nmol/l (Lappe JM, J Am Coll Nutr 25:395-402, 2006). Der Vita­min D-Mangel ist auch bei Männern >65 Jahre beträchtlich: 26% der Männer hatten einen Vitamin D-Spiegel <20 ng/ml (Vitamin D-Defizienz) und 72% hatten einen Vita­min D-Spiegel <30 ng/ml (Vitamin D-Insuffizienz). Von den mehr als 80-jährigen Männern hatten 86% einen Vitamin D-Mangel (Orwoll E, J Clin Endocrinol Metab 94:1214-1222, 2009). In einer aus­tralischen Studie hatten 74% der 129 untersuchten internistischen Patienten 25(OH)D-Spiegel ≤50 nmol/l. Trotz Vi­tamin D-Supplementierung von 1000 IE Ergocalciferol/Tag (oder mehr) blieben bei 37 Patienten die 25(OH)D-Spiegel ≤50 nmol/l (Chat- field SM, Intern Med J 37:377-382, 2007). Andere Empfehlungen gehen von einem Vitamin D-Bedarf von 2000-7000 IE/Tag aus, um über das ganze Jahr Plasma-25(OH)D-Spiegel von 40-70 ng/ml sicherzustellen (Canell JJ, Altern Med Rev 13:6-20, 2008). Das obere Limit in der Vita­min D-Zufuhr für Erwachsene liegt vermutlich bei 10 000 IE/Tag (Hathcock JN, Am J Clin Nutr 85:6-18, 2007). Von Giovannucci werden 1000-2000 IE Vitamin D pro Tag für Erwachsene empfohlen (Giovannuci E,  J Clin Endocrinol Metab 94: 418-420, 2009). Um einen Serum-25(OH)D-Spiegel >75 nmol/l zu erzielen (ohne 25(OH)D-Spiegel von 220 nmol/l zu überschreiten), ist eine tägliche Vitamin D-Zufuhr von 86 µg (3440 IE) notwendig. Eine Computersimulation hatte dafür 115 µg (4600 IE) Vitamin D pro Tag errechnet. Empfohlen wird von Aloia et al. eine Vitamin D-Zufuhr von 95 µg (3800 IE) pro Tag bei einem 25(OH)D-Spiegel >55 nmol/l, aber von 125 µg (5000 IE) Vitamin D pro Tag für Personen mit einem 25(OH)D-Spiegel <55 nmol/l (Aloia JF, Am J Clin Nutr 87: 1952-1958, 2008). Lee et al. (Lee JH, J Am Coll Cardiol 52:1949-1952, 2008) empfehlen bei Vi­tamin D-Mangel (25(OH)D-Spiegel ≤ 10ng/ml) die wöchentliche Gabe von 50 000 IE Vitamin D2 oder D3 für 12 Wochen und als Erhaltungstherapie 50.000 IE Vitamin D2 oder D3 alle 14 Tage. Alternativ werden 1000-2000 IE Vitamin D pro Tag empfohlen und eine Sonnenexposition für 5-10 Minuten (längere Zeiten für Personen mit stärkerer Hautpigmentierung).
Vitamin D3 wird in einem ersten Schritt in der Leber zu 25(OH)D hydroxyliert und in einem zweiten Hydroxylierungsschritt (vorwiegend in der Niere) in 1,25(OH)2D (Calcitriol) umgewandelt. Klassischerweise ist Vitamin D involviert in die Regulation der Kalzium- und  Phosphathomöostase. Nicht-klassische Effekte von Vitamin D betreffen die Beeinflussung von Blutdruck, Insulinsekretion und -sensitivität, Nierenfunktion und Herzkreislaufsystem und das Immunsystem. Ein Vitamin D-Mangel ist umgekehrt mit einer riesigen Zahl chronischer Erkrankungen assoziiert: Malignome (z. B. Mamma-, Prostata-, Colonkarzinome), Typ 1- und Typ 2-Diabetes mellitus, Hypertonie, kardiovaskuläre und renale Komplikationen oder Infektionskrankheiten (z. B. durch die verminderte Produktion von Cathelicidin bei Vitamin D-Mangel). Die Serum-25(OH)D-Konzentration gilt daher als wichtiger Parameter, um ein optimales Funktionieren der Vitamin D-abhängigen Systeme sicherzustellen.

Vitamin D-Mangel, Hypertonie und kardiovaskuläre Komplikationen

Vitamin D hat eine bedeutende Beziehung zum Blutdruck. Bei der Ratte führt eine Vitamin D-arme Diät zum Anstieg des systolischen Blutdrucks (Weishaar RE, J Clin Invest 79:1706-1712, 1987). Umgekehrt lässt sich durch Supplementierung von Vitamin D3 bei hypertensiven Ratten der Blutdruck senken (Borges AC, Br J Pharmacol 127:772-778, 1999). Paricalcitol (ein Analogon des aktivierten Vitamin D) verhindert bei hypertensiven Ratten funktionelle Störungen am Herzen und echokardiographische Veränderungen, die sich durch Vitamin D-Mangel auslösen lassen (Bodyak N, Proc Natl Acad Sci USA 104:16810-16815, 2007). Bei hypertensiven Ratten mit Herzinsuffizienz reduziert eine Therapie mit Calcitriol die kardiale Hypertrophie, den erhöhten linksventrikulären Durchmesser und die Fibrose des Herzens (Mancuso P,  J Cardiovasc Pharmacol 51:559-564, 2008). Sowohl Myozyten als auch Fibroblasten des Herzens haben Rezeptoren für Vi­tamin D. Daraus lässt sich die potenzielle Behandelbarkeit bzw. Verhinderung der myozytären Hypertrophie oder interstitiellen Fibrose herleiten (Chen S, Hypertension 52:1106-1112, 2008). So ist beispielsweise gezeigt worden, dass Kinder mit Vitamin D-Mangel und dilatativer Kardiomyopathie erfolgreich mit Vitamin D und Kalzium therapiert werden konnten (Weber KT, Heart 94: 540-541, 2008). Verschiedenste Zelltypen exprimieren die 1α-Hydroxylase und bilden dadurch lokal Calcitriol (Heaney RP, Clin J Am Soc Nephrol 3: 1535-1541, 2008). Alle notwendigen Komponenten für eine Calcitriol-abhängige Signalübertragung sind am Herzen vorhanden und besonders ausgeprägt bei linksventrikulärer Hypertrophie (Chen S, Hypertension 52:1106-1112, 2008).
Beim Menschen sind die Daten teilweise widersprüchlich. Auch beim Menschen besteht ein Zusammenhang zwischen einer niedrigen Vitamin D-Zufuhr und einem erhöhten Blutdruck (Sowers MR, Am J Clin Nutr 42:135-142, 1985). Bei zwei großen Populationen ließ sich eine inverse Beziehung zwischen dem 25(OH)D-Spiegel im Plasma und dem Risiko der Manifestation einer Hypertonie herleiten (Forman JP, Hypertension 49:1063-1069, 2007). Bei postmenopausalen Frauen mit Vitamin D-Mangel war die Blutdrucksenkung durch die Kombination von Vitamin D und Kalzium (im Mittel um 13,1 mmHg) effektiver als eine Monotherapie mit Kalzium (im Mittel um 5,7 mmHg) (Pfeifer M, J Clin Endocrinol Metab 86:1633-1637 2001).

Bei 1484 jungen Frauen ohne erkennbares kardiovaskuläres Risiko war der 25(OH)D-Spiegel prädiktiv für die Entwicklung einer Hypertonie (Forman JP, Hypertension 52:828-832, 2008). Der altersbedingte Anstieg des systolischen Blutdrucks war um 20% niedriger bei Individuen mit 25(OH)D-Spiegeln >80 nmol/l im Vergleich zu Personen mit 25(OH)D-Spiegeln <50 nmol/l (Judd SE, Am J Clin Nutr 87:136-141, 2008).
Niedrige 25(OH)D-Spiegel sind nicht nur mit Hypertonie, Adipositas, Diabetes oder metabolischem Syndrom assoziiert, sondern auch mit kardiovaskulären Komplikationen wie Schlaganfall (Pilz S, Stroke 39:2611-2613, 2008), Herzinsuffizienz (Michos ED, Opin Clin Nutr Metab Care 11:7-12, 2008), plötzlichem Herztod (Pilz S, J Clin Endocrinol Metab 93:3927-3935, 2008), kardiovaskulär bedingter Mortalität (Dobnig H, Arch Intern Med 168:1340-1349, 2008) oder peripherer arterieller Gefäßerkrankung (Melamed ML, Atherioscler Thromb Vasc Biol 28:1179-1185, 2008; Reiss JP, Am J Clin Nutr 88:1469-1477, 2008). Bei 3299 Patienten, die routinemäßig zur Koronarangiographie kamen, hatten die Patienten mit einem 25(OH)D-Spiegel <25 nmol/l ein 3-fach höheres Risiko, eine Herzinsuffizienz zu erleiden, und ein 5-fach höheres Risiko an einem plötzlichen Herztod zu versterben als Patienten mit einem 25(OH)D-Spiegel von wenigstens 75 nmol/l (30 ng/ml) (Pilz S, J Clin Endocrinol Metab 93:3927-3935, 2008). In einer japanischen Studie reduzierte ei­ne Therapie mit Calcitriol signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck und die Reninaktivität (Kimura Y, Intern Med 8:31-35, 1999). Bei 34 Typ 2-Diabetikern mit niedrigen 25(OH)D-Spiegeln (im Mittel 38,3 nmol/l) kam es nach einer einzelnen Dosis von 100.000 IE Vitamin D2 zu einem Anstieg der 25(OH)D-Spiegel um 15,3 nmol/l und zum Abfall des sys­tolischen Blutdrucks um 14 mmHg (Sudgen JA, Diabet Med 25: 320-325, 2008).
Die Sonnenexposition ist die wesentlichste Vitamin D-Quelle beim Menschen, zumal in Nahrungsmitteln wenig Vitamin D enthalten ist. Die Serum-25(OH)D-Spiegel halten unter Vitamin D-Synthese durch die Sonne länger an als durch die orale Zufuhr von Vitamin D (Holick MF, Clin J Am Soc Nephrol 3:1548-1554, 2008). Patienten mit milder Hypertonie wurden 3x/Woche für 6 Wochen entweder mit UVB (um die Vitamin D-Synthese zu induzieren) oder mit UVA (ohne die Vi­tamin D-Synthese) bestrahlt. Unter UVB-Bestrahlung, aber nicht unter UVA-Bestrahlung kam es zum Anstieg der 25(OH)D-Spiegel und zur Senkung der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte (Krause R, Lancet 352:709-710, 1998).
Bei drei Kohortenstudien mit 209.313 Teilnehmern ergab sich dagegen kein Zusammenhang zwischen Vitamin D3 -Einnahme und dem Risiko einer indizenten Hypertonie (Forman JP, Hypertension 46:676-682, 2005). Bei den 36.282 postmenopausalen Frauen der WHI(Women´s Health Initiative)-Studie ergab sich über einen Zeitraum von 7 Jahren kein Zusammenhang zwischen Vitamin D- und Kalziumzufuhr und Hypertonie (Margolis KL, Hypertension 52:847-855, 2008). Eine Vitamin D3 -Zufuhr von 400 IE/Tag (adäquat für Kinder) ist für eine 20-30-fach höhere Körpermasse unzureichend und beeinflusst offensichtlich schon allein dadurch den Blutdruck nicht. Außerdem war der Blutdruck keine primäre oder sekundäre Zielgröße der WHI-Studie (Geleijnse JM, Hypertension 52:803-804, 2008).
Vitamin D ist ein bedeutender Regulator der Renin-Angiotensin-Achse, und damit nicht nur involviert in die Blutdruckregulation, sondern auch in die Elektrolyt- und Volumenhomöostase. 1,25(OH)2D supprimiert die Renin-Gen-Expression (Li YC, J Steroid Biochem Mol Biol 89/90:387-392, 2004). Die Ausschaltung des Gens für den Vita­min D-Rezeptor führt tierexperimentell zur vermehrten Reninproduktion, zur kardialen Hypertrophie und zur Entwicklung einer Hypertonie (Xiang W, Am J Physiol Endocrinol Metab 288:E125-E132, 2005).  Eine enge inverse Beziehung zwischen 1,25(OH)2D- Spiegel und Reninaktivität ist bei Patienten mit essentieller Hypertonie seit langem bekannt (Resnick LM, Ann Intern Med 105:649-654, 1986).
Abbildung 1 zeigt die kumulative Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Ereignisse bei hypertensiven und normotensiven Patienten in Abhängigkeit vom Serum-25(OH)D-Spiegel.

Renoprotektion durch Vitamin D und Analoga

Vitamin D ist offensichtlich von Bedeutung für die Intaktheit der Podozyten, die Suppression der intrarenalen Renin-Genexpression und intrarenalen Inflammation (Agarwal R, Clin J Am Soc Nephrol May 28, 2009). Durch eine Therapie mit Paricalcitol (0,5-2 µg/Tag) konnten bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hypertonie nach Vorbehandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin II-Blocker innerhalb eines Monats Albuminurie und
erhöhte CRP-Werte dosisabhängig reduziert werden. Alle untersuchten Patienten hatten einen Vitamin D-Mangel, die Werte für 25(OH)D lagen <30 ng/ml (Alborzi P, Hypertension 52:249-255, 2008). Bereits zuvor wurde in einer Plazebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 und 4 gezeigt, dass unter Paricalcitoltherapie (9,5 µg pro Woche) die Proteinurie bei 29/57 Patienten (51%) abnahm, unter Plazebotherapie dagegen nur bei 15/61 Patienten (24%; P=0,004) (Agarwal R, Kidney Int 68:2823-2828, 2005). Bei Patien­-ten mit bioptisch gesicherter IgA-Nephropathie und persistierender Proteinurie trotz Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezep- torblocker nahm unter additiver Gabe von Calcitriol (0,5 µg 2x/Woche für 12 Wochen) die Proteinurie signifikant von 1,98±0,74 auf 1,48±0,81 g/g Kreatinin ab. Die Nierenfunktion und der Blutdruck blieben unbeeinflusst. Der Rückgang der Proteinurie war mit einer
Abnahme von TGF-b (transforming growth factor b) korreliert (Szeto CC, Am J Kidney Dis 51:724-731, 2008). Bei nierentransplantierten Patienten mit chronischer Transplantatnephropathie verbessert eine Therapie mit Calcitriol die Transplantatfunktion und reduziert den Transplantatverlust (O`Herrin JK, Am J Nephrol 22:515-520, 2002). Bei nierentransplantierten Patienten können der Vitamin D-Mangel und erhöhte Parathormonwerte durch Cholecalciferol (100.000 IE alle 2 Wochen für 2 Monate) korrigiert werden, ohne eine Hyperkalziämie und Hyperkalziurie (Faktoren, die üblicherweise die Transplantatfunktion negativ beeinflussen) zu verursachen (Courbebaisse M, Kidney Int 75:646-651, 2009; Levi R, Kidney Int 75:576-578, 2009).

Tierexperimentell lassen sich bei verschiedenen Modellen der chronischen Nierenerkrankung sowohl glomeruläre als auch tubulointerstitielle Läsionen durch die Gabe von Calcitriol oder dessen Analoga positiv beeinflussen. Paricalcitol retardiert die Progression der chronischen Nierenerkrankung im Tierexperiment durch Reduktion der interstitiellen Fibrose und mesangialen Zellproliferation (Tian J, Nephrol Dial Transplant 22:321-328, 2007). Bei subtotal nephrektomierten Ratten vermindert die Gabe von Calcitriol den Verlust und die Hypertrophie von Podozyten (Kuhlmann A, Am J Physiol Renal Physiol 286: F526-F533, 2004). Bei Mäusen mit obs­truktiver Nephropathie reduziert Paricalcitol die Infiltration von T-Zellen und Makrophagen, ebenso die renale Expression von RANTES und TNF-α. Die Gabe von Paricalcitol reduziert in diesem Tiermodell auch das interstitielle Volumen, die Ablagerung von Fibrinogen sowie Typ I- und Typ III-Kollagen. Paricalcitol supprimiert bei obs­truktiver Nephropathie intrarenal TGF- b1 und den korrespondierenden Rezeptor, Zellproliferation und Apoptose und normalisiert die Konzentration des Vita­min D-Rezeptors (Tan X, J Am Soc Neph- rol19:1741- 1752, 2008).
Am Modell der Puromycin-induzierten Nephrose der Ratte konnte gezeigt werden, dass mit der Proteinurie eine Beeinträchtigung des Vitamin D-Systems einhergeht und dass sich durch die tägliche Gabe von Calcitriol oder 22-Oxacalcitriol durch Protektion der Podozyten (verminderte Expression von Desmin, Hochregulierung von Nephrin und Podocin) eine erfolgreiche Therapie des nephrotischen Syndroms erzielen lässt. Die Autoren schlossen aus ihren Daten auf eine präventive Rolle von Vitamin D bei Podozytenschädigung (Matsui I, Neph­rol Dial Transplant March 18, 2009).

Vitamin D und Mortalität bei chronischer Niereninsuffizienz

Bei 140 Patienten in den Stadien 2-5 der chronischen Nierenerkrankung fand sich ein Vitamin-Mangel (25(OH)D ≤15 ng/ml) bei 42% und eine Vitamin-Insuffizienz (25(OH)D zwischen 16 und 30 ng/ml) bei 34% der Patientenpopulation. Über einen Zeitraum von 605±217 Tage hatten die Patienten mit einem 25(OH)D-Spiegel ≤16,7 mg/ml eine signifikant niedrigere Überlebensrate als Patienten mit einem 25(OH)D-Spiegel >16,7 ng/ml. In der multivariaten Analyse der Daten war der 25(OH)D-Spiegel ein unabhängiger Prädiktor der Gesamtmortalität (Barreto DV, Clin J Am Soc Nephrol 4:1128-1135, 2009).  Die Prävalenz eines Vita­min D-Mangels ist vor allem bei Hämodialyse (HD)- oder Peritonealdialyse (PD)-Patienten außerordentlich hoch. In einer Studie aus Pittsburgh hatten 28/29 PD-Patienten (97%) 25(OH)D-Spiegel < 15 ng/ml, bei 25/29 PD-Patienten (86%) lagen die 25(OH)D-Spiegel unter der Nachweisgrenze. Eine orale Korrektur des Vitamin D-Mangels mit 50.000 IE Ergocalciferol (1x/Woche für 4 Wochen) korrigierte bis auf einen Patienten (der einen zweiten Ergocalciferol- Behandlungszyklus erhielt) nicht nur den Vitamin D-Mangel der Patienten, sondern auch Muskelschwäche und Knochenschmerzen. Die 1,25(OH)2D-Spiegel stiegen allerdings nur gering an, Serum-Kalzium, -Phosphat und -Parathormon blieben unbeeinflusst (Shah N, Perit Dial Int 25:362-366, 2005).  
Bei 230 PD-Patienten ließ sich ein Überlebensvorteil bei Patienten mit einem 25(OH)D-Spiegel >45,7 nmol/l aufzeigen im Vergleich zu PD-Patienten mit einem 25(OH)D-Spiegel ≤45,7 nmol/l, vor allem bei guter linksventrikulärer Funktion und nur wenig ausgeprägter linksventrikulärer Hypertrophie (Abbildung 2).
Bei PD-Patienten mit schwerer linksventrikulärer Hypertrophie und linksventrikulärer Dysfunktion war der 25(OH)D-Spiegel ohne Einfluss auf die Prognose der Patienten (Wang AY, Am J Clin Nutr 87:1631-1637, 2008). Auch bei inzidenten HD-Patienten ist die Mortalität in den ersten Monaten nach Einleitung der Dialysebehandlung mit dem Vita­min D-Spiegel assoziiert (Wolf M, Kidney Int 72:1004-1013, 2007).
In der Allgemeinbevölkerung besteht eine enge Beziehung zwischen myokardialer Dysfunktion, Sterblichkeit durch Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod (Pilz S, J Clin Endocrinol Metab 93: 3927-3935, 2008). Niedrige 25(OH)D-Spiegel erhöhen das Herzinfarktrisiko (Giovanucci E, Arch Intern Med 168: 1174-1180, 2008). Diese Daten passen gut zu der Beobachtung bei HD-Patienten, dass es durch eine Behandlung mit Calcitriol zu einer Regression der kardialen Hypertrophie und zu einer Reduktion der QTc-Dispersion (Risikofaktor für einen plötzlichen Herztod) kommt (Kim HW, Nephron Clin Pract 102:c21-c29, 2006). Bei 3408 Teilnehmern (>65 Jahre) der NHANES-III- (Third National Health and Nutrition Examination Survey)-Studie waren über einen Zeitraum von 7,3 Jahren 1493 Todesfälle aufgetreten (767 kardiovaskulär bedingt). Die Gesamtmortalität war bei Personen mit 25(OH)D-Spiegeln <25 ng/ml 1,83-fach höher und bei 25(OH)D-Spiegeln von 25-49,9 nmol/l 1,47-fach höher als bei Personen mit 25(OH)D-Spiegeln ≥100 nmol/l. Der Zusammenhang mit dem Vitamin D-Spiegel war noch ausgeprägter für die kardiovaskulär bedingte Mortalität (z. B. 2,36-fach bei 25(OH)D <25 ng/ml vs. ≥100 ng/ml) (Ginde AA, J Am Geriatr Soc Jun 22, 2009).
Von 520 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (mittlere GFR 30,8 ml/min/1.73m2) wurden 258 Patienten über einen Zeitraum von 2,1 Jahren mit Calcitriol (0,25-0,50 µg/Tag) behandelt. Mortalität (als singulärer Endpunkt der Studie) oder Dialysebeginn und Mortalität (als kombinierter Endpunkt der Studie) waren unter Calcitrioltherapie signifikant geringer. Diese positiven Daten für eine Behandlung mit 1,25(OH)2D ergaben sich trotz eines höheren Risikoprofils für eine ungüns­tige Prognose in der Calitriolgruppe: Höheres Lebensalter, niedrigerer dias­tolischer Blutdruck, höhere Parathormonwerte, niedrigere GFR und höhere Phosphatwerte  als in der Gruppe ohne Calcitriol (Kovesdy CP, Arch Intern Med 168:397-403, 2008).
Tentori et al. verglichen 7731 HD-Patienten über einen Zeitraum von 37 Wochen. Eine Therapie mit Calcitriol hatten 3212 Patienten erhalten, 2087 Patienten eine Therapie mit Paricalcitol und 2432 Patienten eine Therapie mit Doxercalciferol. Die Mortalitätsraten (Todesfälle/100 Patientenjahre) waren identisch in den Doxercalciferol- und Paricalcitolgruppen (15,4% versus 15,3%), aber mit 19,6% signifikant (p<0,0001) höher bei den mit Calcitriol behandelten HD-Patienten (Tentori F, Kidney Int 70:1858-1865, 2006).
Eine Studie mit 1007 inzidenten HD- und PD-Patienten fand eine um 26% niedrigere Mortalität bei den mit Calcitriol behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten ohne Vitamin D (Melamed ML, Kidney Int 70:351-357, 2006). Niedrige Vitamin D-Spiegel sind ein Risikofaktor für die Mortalität in den ersten Monaten nach Einleitung der Dialysebehandlung (Wolf M, Kidney Int 72:1004-1013, 2007). In einer südamerikanischen Studie (6 Länder, Studiendauer 16 Monate) hatten die 7203 mit Calcitriol behandelten HD-Patienten eine um 45% reduzierte Sterblichkeit im Vergleich zu den 8801 HD-Patienten ohne Vitamin D-Therapie (Naves-Díaz M, Kidney Int 74:1070-1080, 2008).
Es besteht eine Beziehung zwischen Serum-25(OH)D-Spiegel und Mortalität in den ersten Monaten nach Dialyse­einleitung (Wolf M, Kidney Int 72:1004-1013, 2007). Bei 7203 Dialysepatienten aus 6 lateinamerikanischen Ländern war unter Supplementierung mit aktiviertem Vitamin D die Sterblichkeit (global, kardiovaskulär, Infekt- und Malig­nom-bedingt) um 45% niedriger ohne Vitamin D-Therapie (Navez-Diaz M, Kidney Int 74:1070-1078, 2008). In einer Kohortenstudie mit 58.058 chronischen Hämodialysepatienten führte die Gabe von Paricalcitol zu einem verbesserten Überleben der so behandelten Patienten (Kalantar-Zadeh K, Kidney Int 70:771-780, 2006).
Bei 1370 Teilnehmern (394 mit einer berechneten GFR <60 ml/min/1.73m2) war der Vitamin D-Spiegel nicht mit der prävalenten, wohl aber mit der inzidenten Kalzifikation der Koronararterien assoziiert, so dass die Autoren auf eine Bedeutung des Vitamin D-Spiegel im Rahmen der akzelerierten Athero­sklerose bei chronischer Niereninsuffizienz schlossen (De Boer ICH, J Am Soc Nephrol May 14, 2009). Eine Analyse von 51.037 chronischen HD-Patienten in den USA zeigt, dass die Verwendung injizierbarer Vitamin D-Rezeptor-Agonisten jeglicher Art die Mortalität der Patienten reduziert, verglichen mit HD-Patienten ohne Vitamin D-Therapie (Teng M, J Am Soc Nephrol 16:1115-1125, 2005).
Eine frühere Kohortenstudie dieser Autoren hatte bereits gezeigt, dass HD-Patienten unter Paricalcitoltherapie (n=29.021) eine günstigere Langzeitüberlebensrate hatten als die HD-Patienten unter Calcitrioltherapie (n= 38.378) (Teng M, N Engl J Med 349: 446-456, 2003). Bei der Zusammenschau all dieser Daten wurde zwar moniert, dass im Zusammenhang mit den Vitamin D-assoziierten Effekten (mit oder ohne nephrologische Patienten) kontrollierte prospektive Studien fehlen, dass aber die Daten der Beobachtungsstudien konsistent und robust seien (Vervloet MG, Nephrol Dial Transplant 24:703-706, 2009).

Vitamin D und Statine

Für die Reduktion der Morbidität und Mortalität durch eine Therapie mit Statinen wird – wenigstens teilweise – der Anstieg der Vitamin D-Spiegel im Serum verantwortlich gemacht. Als Sekundärprävention wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom, akutem Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris mit Atorvastatin behandelt. Innerhalb von 12 Monaten kam es nicht nur zu einer signifikanten Reduktion der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel, sondern auch zu einem signifikanten Anstieg der Vitamin D-Spiegel  (Pérez-Castrillón JL, Am J Cardiol 99:903-905, 2007). Aloía et al. fanden ebenfalls eine Assoziation zwischen Statinbehandlung und 25(OH)D-Spiegel. In dieser Studie erhielten 208 Frauen entweder eine Therapie mit Vitamin D (n=104) oder Plazebo (n=104), 51 Frauen dieser Studie hatten zusätzlich Statine erhalten. Bereits zu Studienbeginn hatten die Patientinnen mit Statinen signifikant höhere 25(OH)D-Spiegel. Erhöhte 25(OH)D-Spiegel persistierten über den Behandlungszeitraum von 3 Jahren auch bei den mit Statinen behandelten Frauen im Vergleich zu den Frauen ohne Statine, sowohl unter Vitamin D- als auch unter Plazebo-Therapie (Aloía JF, Am J Cardiol 100:1329, 2007).
Bereits frühere (wenig beachtete Studien) bei Heterozygoten mit familiärer Hypercholesterinämie hatten unter Therapie mit Lovastatin (20-80 mg/ Tag) oder unter Therapie mit Simvastatin (10-20 mg/Tag) über einen Anstieg der 25(OH)D- und 1,25 (OH) 2D-Spiegel berichtet (Wilczek H, Cas Lek Cesk 128:1254-1256, 1989; Wilczek H, Cas Lek Cesk 133:727-729, 1994). Bei 91 hyperlipidämischen Patienten kam es unter Therapie mit Rosuvastatin ebenfalls zu einem Anstieg der 25(OH)D- und 1,25(OH)2D-Spiegel (Yavuz B, Cardiovasc Drugs Ther, June 20, 2009). Ein derartiger Zusammenhang zwischen Statinen und Vitamin D ließ sich allerdings in einer anderen Studie nicht nachweisen: Unter UV-Bestrahlung stiegen die Vitamin D-Spiegel vergleichbar an, gleichgültig ob die Probanden eine Therapie mit Pravastatin (10-40 mg 2x/Tag) oder kein Statin hatten (Dobs AS, Metabolism40:524- 528, 1991).
Es ist gegenwärtig nicht wirklich klar, wie es unter Behandlung mit Statinen zu einem Anstieg der Vitamin D-Spiegel kommt. Statine hemmen die Cholesterinsynthese aus 7-Dehydrocholes­terin. Dieser Metabolit ist auch die Vorstufe von Vitamin D. Denkbar wäre unter Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ein Anstieg von 7-Dehydrocholesterin und nachfolgend eine vermehrte Synthese von 25(OH)D (Guryev O, Proc Natl Acad Sci USA 100:14754-14758, 2003).
Sind Statine Vitamin D-Analoga (Grimes DS, Lancet 368: 83-86, 2006)? Unter Verwendung von sogenannten HEK-Zellen (mit Expression des Vita­min D-Rezeptors und gutem Ansprechen auf Vitamin D und Vitamin D-Analoga nach Inkubation über einen Zeitraum bis zu 24 Stunden) ließ sich keine signifikante Vitamin D-Rezeptor-Aktivierung durch Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in vitro nachweisen (Wu-Wong JR, J Thromb Haemost 5:415-416, 2007). Andere Studien fanden, dass diese drei Statine teilweise den Vitamin D-Rezeptor aktivieren (Marshall TG, Lancet 368:1234, 2006). Es könnte sein, dass Statine in vivo erst in Metabolite umgewandelt werden müssen, die dann sekundär den Vitamin D-Rezeptor aktivieren. Ähnliches kennen wir ja von den Vitamin D-Analoga Ergocalciferol, Calcidiol und Doxercalciferol, die erst nach Metabolisierung in vivo Vitamin D-Rezeptor-Agonisten werden (Wu-Wong JR, J Thromb Haemost 5:415-416, 2007). Wären Statine Vitamin D-Rezeptor-Agonisten, so sollte man eigentlich in vivo einen Anstieg des Serum-Kalziums oder eine Abnahme der Renin-Aktivität bzw. der Renin-Expression oder eine Erniedrigung des Blutdrucks unter Statintherapie (was in einzelnen Publikationen beobachtet wurde) sehen (Hiemstra TF, Lancet 368:1233, 2006).
Unter Vitamin D-Supplementierung (800 IE/Tag für 6 Wochen) wurde eine signifikante Abnahme der Atorvas­tatin-Spiegel und des aktiven Metaboliten beobachtet. Dennoch ließen sich unter der Kombination von Vitamin D3 und Atorvastatin die Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterin-Werte signifikant stärker senken als unter Atorvastatin-Monotherapie (Schwarz JB, Clin Pharmacol Ther 85:198-203, 2009). Dieser überraschende synergistische Effekt von Statinen und Vitamin D3 bzw. Vitamin D-Analoga bedarf weiterer Untersuchungen.

Zusammenfassung

Eine große Zahl von Beobachtungsstudien spricht für eine Schlüsselrolle von Vitamin D, aktiviertem Vitamin D und/ oder dessen Analoga bei einem breiten Spektrum chronischer Erkrankungen. Randomisierte kontrollierte Studien fehlen bislang, allerdings sind die Daten der bisherigen Beobachtungsstudien konsis­tent und robust. Die Möglichkeit, eine lange Liste Skelettsystem-assoziierter und nicht-Skelettsystem-assoziierter Probleme durch Vita­min D, aktiviertes Vita­min D und/oder dessen Analoga verhindern oder behandeln zu können, sollte die Forschungsaktivitäten auf diesem attraktiven und klinisch hoch-relevanten Gebiet weiter stimulieren. Nur ein Teil dieser Topics konnte in dem vorliegenden Artikel abgehandelt werden.

Dr. Matthias P. Hörl
Klinik IV für Innere Medizin
Nephrologie u. All. Innere Medizin
Universitätsklinik Köln
matthias.hoerl@web.de

Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abt. f. Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
walter.hoerl@meduniwien.ac.at