Ausgabe 2/09
Nierenfunktion nach Transplantation nicht renaler Organe
Störungen der Eigennierenfunktion treten nach einer Transplantation je nach Definition, Beobachtungsdauer und der Art des transplantierten Organs bei 10 bis > 80% der Patienten auf. In einer amerikanischen Registerstudie sank die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) innerhalb der ersten 3 Jahre bei 16.5% der Empfänger solider Organe (36.849 Leber-, 24.024 Herz-, 7643 Lungen-, 576 Herz-Lungen- und 228 Darmtransplantationen) unter 30 ml/min/1.73m2, bei 3297 Patienten musste eine Dialysebehandlung eingeleitet werden.
Die Inzidenz war nach einer Darmtransplantationen am höchsten (> 20%), nach einer Herz-Lungentransplantation am niedrigsten (6.9%). Wichtige Risikofaktoren für eine postoperative Niereninsuffizienz waren ein höheres Lebensalter oder ein Diabetes mellitus des Empfängers, eine präoperative GFR < 60 ml/min/ 1.73m2 und ein postoperatives akutes Nierenversagen. Auch Frauen waren häufiger betroffen. Eine eingeschränkte Nierenfunktion nach der Transplantation war auch mit einer deutlich erhöhten Mortalität verbunden, vor allem, wenn eine Dialysebehandlung eingeleitet werden musste. Wird bei diesen Patienten nachfolgend eine Nierentransplantation durchgeführt, ist das Risiko kurzfristig erhöht, nach 506 Tagen erreicht die Mortalität aber wieder jene der Patienten, die an der Dialyse verbleiben, nach 5 Jahren ist sie um 44% niederer (Ojo AO, N Engl J Med 349:931-940, 2003).
Auch in einer anderen Untersuchung war die Mortalität von Patienten nach einer Lebertransplantation an der Dialyse doppelt so hoch wie bei „konventionellem“ Nierenversagen. Interessanterweise war die Prognose beider Patientengruppen nach einer Nierentransplantation wieder vergleichbar (Al Riyami D, Transplantation 85: 1277-1280, 2008).
Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation
Bei einer signifikanten Lebererkrankung ist die korrekte Beurteilung der Nierenfunktion aus mehreren Gründen schwierig. Die Kreatininmessung wird bei der Jaffe-Methode durch Chromogene, zu denen auch Bilirubin zählt, beeinflusst. Enzymatische Methoden müssen an einem Goldstandard (z. B. isotope dilution mass spectrometry) evaluiert werden. Kreatinin entsteht im Muskelgewebe aus Kreatin, welches in der Leber synthetisiert wird. Bei einer Leberinsuffizienz mit muskulärer Kachexie ist daher das Serumkreatinin selbst bei schwerer Niereninsuffizienz oft noch im „Normalbereich“. Die massiven Veränderungen des Kreatininpools werden auch nicht durch Formeln, die „übliche“, also durch Alter oder Geschlecht verursachte Schwankungen berücksichtigen (z. B. Cockcroft und Gault oder MDRD-Formel), beseitigt.
Skluzacek et al. ermittelten bei 19 Patienten vor einer Lebertransplantation eine renale Clearance von Iothalamat von 58±5 ml/min/1.73m2. Mittels MDRD-Formel wurden 77±8 und durch die Cockcroft und Gault-Schätzung 88±7 ml/min/1.73 m2 errechnet. Die Korrelation zur tatsächlichen GFR war bei beiden Methoden sehr schwach (R= 0.52 bzw. 0.57) (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis 42:1169-1176, 2003). 44 Patienten mit Lebererkrankung (6 Child – Pugh Stadium A, 20 Stadium B und 18 Stadium C) hatten in einer Studie von Pöge et al. eine Inulinclearance von 35 ml/min/ 1.73m2. Die MDRD-Formel erbrachte einen Wert von 84 (Korrelationskoeffizient zum Goldstandard 0,52), die Cockcroft und Gault-Berechnung 87 ml/min/1.73 m2 (Korrelationskoeffizient 0.51) (Pöge U, Nephrol Dial Transplant 21:660-664, 2006). Die Kreatininclearance liefert wegen der, auch bei Leberinsuffizienz mit abnehmender GFR zunehmenden tubulären Sekretion von Kreatinin, zu hohe Werte (Cholongitas E, Aliment Pharmacol Ther 26:969-978, 2007).
Selbst Verfahren mit idealen Markern der glomerulären Filtration sind fehleranfällig. Wird z. B. nur der Abfall der Serumkonzentration der Substanz für die Berechnung der GFR herangezogen, kann bei Aszites, wenn die Substanz auch in diesen diffundiert, die GFR um mehr als 30% überschätzt werden (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis 42:1169-1176, 2003). Cystatin-C-basierte Berechnungen der GFR sind ebenfalls nicht sehr genau. In der oben bereits zitierten Studie von Pöge et al. (tatsächliche GFR 44 ml/min/1.73m2) betrug die Cystatin- C-basierte GFR nach der Larsson, wie auch nach der Hoek-Formel 69 ml/min/1.73m2, der Korrelationskoeffizient zur GFR lag jeweils bei 0.61 (Pöge U, Nephrol Dial Transplant 21:660-664, 2006).
Zusammenfassend ist derzeit die Bestimmung der GFR mittels einer Goldstandard - Clearance - Messung (vor allem bei Aszites inklusive Harnsammlung) die einzige Möglichkeit, bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung die tatsächliche exkretorische Nierenfunktion zu erfassen. Viele Studien haben jedoch die GFR nur geschätzt und dabei auf Serumkreatininwerte zurückgegriffen. Da diese jedoch bei diesen Patienten meist durch nicht renale Faktoren erniedrigt wird, kann davon ausgegangen werden, dass die wahre Prävalenz der Niereninsuffizienz vor, aber auch nach der Lebertransplantation wesentlich höher ist, als derzeit angenommen wird.
Akutes Nierenversagen in der frühen postoperativen Phase nach einer Lebertransplantation
Ein postoperatives, akutes Nierenversagen findet sich bei 20 - 90% der Patienten nach einer Lebertransplantation, die große Schwankungsbreite erklärt sich aus den unterschiedlichen Definitionen in der Literatur. Ursachen bzw. Risikofaktoren sind eine Sepsis oder Hypotonie bei Volumenmangel, die Toxizität von Medikamenten (Wilkinson A, Liver Transplantation 11[S1]:S47-S51, 2005) und eine bereits präoperativ eingeschränkte Nierenfunktion (Cabezuelo JB, Kidney Int 69:1073-1080, 2006). Marik et al. beobachteten den postoperativen Verlauf von 28 Patienten mit einem Typ I hepatorenalen Syndrom (Abnahme der Kreatininclearance um mehr als 50% auf Werte unter 20 ml/min innerhalb von weniger als 2 Wochen oder Anstieg des Serumkreatinins auf mehr als 2.5 mg%). Bei 16 (8 davon waren vor der Transplantation dialysepflichtig) kam es im Mittel nach 21 (4 - 110) Tagen zu einer deutlichen Verbesserung der Nierenfunktion. Es gelang den Autoren aber nicht, bereits präoperativ jene 12 Patienten zu identifizieren, die von einer sofortigen kombinierten Leber - Nierentransplantation profitiert hätten. Da eine sequentielle Transplantation (also Niere nach Leber im Fall einer persistierenden schweren renalen Dysfunktion) die Prognose jedoch verschlechtert (Simpson N, Transplantation 82:1298-1303, 2006), wird die Indikation für einen kombinierten Eingriff zunehmend liberal gestellt und die Zahl dieser Eingriffe nimmt deutlich zu (z. B. in den USA von 98 im Jahr 1998 auf 399 im Jahr 2006). Hier spielt allerdings auch eine Rolle, dass ein erhöhtes Serumkreatinin im MELD-Score, der seit einigen Jahren die Reihung der Dringlichkeit zur Transplantation beeinflusst, eine entscheidende Rolle einnimmt (Dube GK, Nephrol Dial Transplant 16:547-553, 2007) und daher niereninsuffiziente Patienten auch präferentiell ein Organangebot erhalten. Allerdings hat durch diese Praxis die Mortalität der Patienten nach kombinierter Transplantation deutlich zugenommen, während jene nach isolierter Lebertransplantation stabil geblieben ist (Locke JE, Transplantation 85:935-942, 2008). Derzeit wird eine simultane, kombinierte Transplantation empfohlen, wenn vor der Lebertransplantation mehr als 6 - 8 Wochen eine Dialysepflichtigkeit bestand oder in der Anamnese eine langdauernde Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine GFR unter 30 ml/min/1.73m2 dokumentiert wurde. Bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten chronischen Niereninsuffizienz, aber einem zusätzlichen akuten Nierenversagen sollte zur Klärung der Situation eine Biopsie durchgeführt werden (Davis CL, Am J Transplant 7:1702-1709, 2007).
Chronisches Nierenversagen nach einer Lebertransplantation
5 Jahre nach einer Lebertransplantation ist bei über 70% der Patienten die GFR unter 60 ml/min/1.73m2 abgefallen (O`Riordan AO, Nephrol Dial Transplant 21:2630-2636, 2006). Risikofaktoren sind neben dem Empfängeralter und dem weiblichen Geschlecht eine Proteinurie vor der Transplantation, eine bereits prä bzw. 6 oder 12 Monate post transplantationem reduzierte Nierenfunktion (Herlenius G, Scand J Gastroenterol 43:344-349, 2008) sowie ein Diabetes mellitus oder eine Hypertonie. Auch eine Hepatitis C-Virusinfektion ist mit einer chronischen Niereninsuffizienz in der Spätphase assoziiert, allerdings dürfte bei vielen dieser Patienten bereits vor der Trans- plantation eine Nephritis bestehen, auch wenn diese, weil klinisch stumm, nur bioptisch nachgewiesen werden kann (McGuire BM, Ann Intern Med 144:735-741, 2006). Darüber hinaus fördert eine Hepatitis C-Infektion die Inzidenz eines de novo Diabetes mellitus nach der Transplantation (Khalili M, Liver Transplant 10:349-355, 2004). Während eine Polyomavirusinfektion nach Nierentransplantation die renale Prognose verschlechtert, ist die Bedeutung bei anderen Organtransplantationen noch nicht geklärt (Bloom RD, J Am Soc Nephrol 18:3031-3041, 2007).
Obwohl nach einer Lebertransplantation meist mit einer relativ geringen Dosis von Calcineurininhibitoren therapiert wird, ist die Nephrotoxizität von Cyclosporin A und Tacrolimus gut beschrieben. Während frühe Studien keinen Unterschied zwischen beiden Substanzen nachweisen konnten (Fisher NC, Transplantation 66:59-66, 1998; Platz KP, Transplantation 58:170-178, 1994), war in der Untersuchung von Ojo et al. FK 506 weniger nephrotoxisch (Ojo AO, N Engl J Med 349:931-940, 2003). Derzeit geht man eher von einer besseren Verträglichkeit von Tacrolimus aus, obwohl ein Vorteil gegenüber Cyclosporin Neoral noch nicht eindeutig gezeigt wurde.
Bei Patienten mit bereits reduzierter Nierenfunktion wird oft versucht, weniger nephrotoxische, immunosuppressive Medikamente einzusetzen. Bei 15 Patienten stieg nach der Konversion von Cyclosporin A auf Sirolimus die GFR innerhalb von 6 Monaten von 27 auf 33 ml/min/1.73m2 (Bäckman L, Clin Transplant 20:336-339, 2006). Creput et al. untersuchten 49 Patienten mit einer über 2 Jahre progredienten Nierenfunktionsverschlechterung unter Cyclosporin A oder Tacrolimus. Nach der Konver–sion auf Mycophenolat Mofetil stieg die Clearance im Mittel innerhalb von 3 Jahren von 43 auf 58 ml/min an. Bei 10 Patienten kam es zu keiner Verbesserung. Diese wurden schon vor der Umstellung mit sehr geringen Dosen der Calcineurininhibitoren behandelt und/oder wiesen eine rapide Verschlechterung der Nierenfunktion vor der Konversion auf (Creput C, Liver Trans- plantation 13:1004-1010, 2007).
In einer kleinen, prospektiven, kontrollierten Studie über 6 Monate wurden von Schlitt et al. 14 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation weiter mit Calcineurininhibitoren behandelt, während 14 Patienten auf eine Mycophenolatmonotherapie umgestellt wurden. In der zweiten Gruppe sank das Serumkreatinin um 41 umol/l, unter persistierender Calcineurininhibitortherapie nur um 3.1 umol/l. Die Konversion hatte auch günstige Effekte auf den systolischen und diastolischen Blutdruck sowie die Harnsäure, allerdings kam es auch zu 3 Abstoßungsreaktionen (Schlitt HJ, Lancet 357:587-591, 2001).
Niereninsuffizienz nach Herz-, Lungen- und Herzlungentransplantation
Patienten nach Herz-, Lungen- oder Herzlungentransplantation haben ein hohes Risiko für ein akutes postoperatives Nierenversagen. In der Studie von Boyle et al. benötigten 6% der Patienten eine Dialysebehandlung, die Mortalität in dieser Gruppe lag bei 50% (Boyle JM, Am J Kidney Dis 48: 787-796, 2006).
Patienten mit einem postoperativen akuten Nierenversagen entwickeln auch häufiger eine chronische Niereninsuffizienz (Bloom RD, J Am Soc Nephrol 18:3031-3041, 2007). Insgesamt tritt diese bei 25% der Patienten auf, wobei die GFR zunächst meist rasch abnimmt, um sich nach 2 Jahren zu stabilisieren (Lindelow B, J Am Soc Nephrol 11:951-957, 2000; Ishani A, Kidney Int 61,2228-2234, 2002).
Wie nach einer Lebertransplantation ist eine bereits präoperativ eingeschränkte Nierenfunktion ein wesentlicher Risikofaktor für eine postoperative renale Insuffizienz. Leider ist bei schwerer Linksinsuffizienz die renale Differentialdiagnostik (prärenales Nierenversagen oder chronische Nierenerkrankung) relativ schwierig. Hier helfen Anamnese, Ultraschall- (inklusive Duplexsonographie mit der Frage Nierenarterienstenose) und Laboruntersuchungen (Kreatininverlauf, Proteinurie) und evt. auch eine bioptische Abklärung, wobei manchmal auch diese nicht immer gültige Aussagen erlaubt (Haas M, Nephrol Dial Transplant 14:1014-1015, 1999).
Bei Patienten mit einer prolongiert dokumentierten GFR unter 30 - 40 ml/min/1.73 m2 vor der Transplanta-tion wird derzeit empfohlen, a priori eine kombinierte Herz-Nierentransplantation anzustreben (Mehra MR, J Heart Lung Transplant 25:1024-1042, 2006).
Auch nach Herz- bzw. Lungentransplantation gibt es Berichte über eine geringere Nephrotoxizität von Tacrolimus im Vergleich zu Cyclosporin A sowie über den Nutzen des Wechsels von Calcineurininhibitoren auf alternative Substanzen, allerdings muss das Risiko einer Abstoßung berücksichtigt werden (Soccal PM, Transplantation 68:164-165, 1999; Boyer O, Transplantation 79:1405-1410, 2005).
Niereninsuffizienz nach Pankreas- und Inselzelltransplantation
Es gibt nur wenige Daten über die Nierenfunktion nach isolierter Pankreastransplantation. Der renale Vorteil der Normoglykämie dürfte aber durch die Calcineurininhibitortoxizität wieder aufgehoben werden (Fioretto P, Kidney Int 48:489-495, 1995). Offen bleibt freilich, ob diese Aussage auch gilt, wenn die Beobachtungsdauer lange genug (z. B > 10 Jahre) gewählt wird (Fioretto P, Curr Opinion Nephrol Hypertens 7:489-495, 1998). Nach Inselzelltransplantation scheint sich die Nierenfunktion eher günstig zu entwickeln.
Niereninsuffizienz nach Knochenmarkstransplantation
Je nach der Art der Transplantation kommt es bei 74 (myeloablativ autolog) bzw. 40% (myeloablativ allogen) der Patienten, meist innerhalb der ersten 10-21 Tage, zu einem akuten Nierenversagen. Bei nicht myeloablativer Therapie liegt diese Zahl bei 20%, das Problem tritt meist auch erst später auf. 2-5% der Patienten werden dialysepflichtig, die Mortalität steigt auf das 2.2 bis 6.8 fache an (Parikh CR, Kidney Int 69:430-435, 2006; Parikh CR, Kidney Int 67:1999-2005, 2005). Neben einer Sepsis und einer medikamentösen Toxizität (Amphotericin B, Aminoglykoside oder Acyclovir) ist die hepatische Venenverschlusserkrankung eine häufige Ursache. Dieses Krankheitsbild wird vor allem bei allogener myeloablativer Therapie beobachtet. Nach einem Anstieg des Serumbilirubins kommt es vor allem nach Komplikationen wie einer Sepsis zu einem akuten Nierenversagen. Ätiologisch wird eine verringerte hepatale Clearance von Endotoxinen vermutet, die fraktionelle Natriumexkretion ist charakteristischerweise nieder (Zager RA, Kidney Int 46:1443-1458, 1994). Bei ABO inkompatibler Transplantation muss auch an ein hämoglobinurisches Nierenversagen gedacht werden.
Eine Strahlennephritis manifestiert sich vor allem, wenn eine endotheltoxische Therapie (z. B. Calcineurininhibitoren) als thrombotische Mikroangiopathie verwendet wird (Borg M, Radiat Oncol Biol Phys 54:1165-1173, 2002). Der Verlauf ist meist subakut bis chronisch, die ersten Zeichen finden sich 20-100 Tage nach der Transplantation (Ruutu T, Br J Haematol 118:1112-1119, 2002).
Präventiv sollten daher bei einer Ganzkörperbestrahlung die Nieren geschützt werden (Cohen EP, Semin Nephrol 23:486-499, 2003), obwohl auch eine hochdosierte Cyclophosphamid- therapie (Herbert MJ, Am J Kidney Dis 23:882-883, 1994) oder Aspergilus- oder CMV-Infektionen mit einer Mikroangiopathie in Verbindung gebracht wurden (Grigg A, Bone Marrow Transplantation 15:795-797, 1995).
Da eine Plasmaseparation meist ohne Erfolg bleibt (George JN, Transfusion 44:294-304, 2004), wird empfohlen, Cyclosporin A abzusetzen und bei Hypertonie ACE-Hemmer zu verabreichen (Moulder JE, Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:333-337, 1991). Da Calcineurininhibitoren bei diesen Patienten meist nur zeitlich sehr begrenzt eingesetzt werden müssen, gibt es kaum Berichte über eine chronische Nephrotoxizität. Eine renale Spätkomplikation ist das Auftreten einer minimal change Nephritis bzw. einer membranösen Glomerulonephritis, letztere wohl als Ausdruck einer graft versus host Erkrankung (bis zu 4%, im Mittel nach 300 Tagen). Hier empfiehlt sich die Gabe von Steroiden oder evt. Rituximab (Stevenson WS, Clin Transplant 19:141-144, 2005).
Prof. Dr. Gert Mayer
Universitätsklinik für Innere Medizin IV
(Nephrologie und Hypertensiologie)
Medizinische Universität Innsbruck
gert.mayer@i-med.ac.at
Die Inzidenz war nach einer Darmtransplantationen am höchsten (> 20%), nach einer Herz-Lungentransplantation am niedrigsten (6.9%). Wichtige Risikofaktoren für eine postoperative Niereninsuffizienz waren ein höheres Lebensalter oder ein Diabetes mellitus des Empfängers, eine präoperative GFR < 60 ml/min/ 1.73m2 und ein postoperatives akutes Nierenversagen. Auch Frauen waren häufiger betroffen. Eine eingeschränkte Nierenfunktion nach der Transplantation war auch mit einer deutlich erhöhten Mortalität verbunden, vor allem, wenn eine Dialysebehandlung eingeleitet werden musste. Wird bei diesen Patienten nachfolgend eine Nierentransplantation durchgeführt, ist das Risiko kurzfristig erhöht, nach 506 Tagen erreicht die Mortalität aber wieder jene der Patienten, die an der Dialyse verbleiben, nach 5 Jahren ist sie um 44% niederer (Ojo AO, N Engl J Med 349:931-940, 2003).
Auch in einer anderen Untersuchung war die Mortalität von Patienten nach einer Lebertransplantation an der Dialyse doppelt so hoch wie bei „konventionellem“ Nierenversagen. Interessanterweise war die Prognose beider Patientengruppen nach einer Nierentransplantation wieder vergleichbar (Al Riyami D, Transplantation 85: 1277-1280, 2008).
Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation
Bei einer signifikanten Lebererkrankung ist die korrekte Beurteilung der Nierenfunktion aus mehreren Gründen schwierig. Die Kreatininmessung wird bei der Jaffe-Methode durch Chromogene, zu denen auch Bilirubin zählt, beeinflusst. Enzymatische Methoden müssen an einem Goldstandard (z. B. isotope dilution mass spectrometry) evaluiert werden. Kreatinin entsteht im Muskelgewebe aus Kreatin, welches in der Leber synthetisiert wird. Bei einer Leberinsuffizienz mit muskulärer Kachexie ist daher das Serumkreatinin selbst bei schwerer Niereninsuffizienz oft noch im „Normalbereich“. Die massiven Veränderungen des Kreatininpools werden auch nicht durch Formeln, die „übliche“, also durch Alter oder Geschlecht verursachte Schwankungen berücksichtigen (z. B. Cockcroft und Gault oder MDRD-Formel), beseitigt.
Skluzacek et al. ermittelten bei 19 Patienten vor einer Lebertransplantation eine renale Clearance von Iothalamat von 58±5 ml/min/1.73m2. Mittels MDRD-Formel wurden 77±8 und durch die Cockcroft und Gault-Schätzung 88±7 ml/min/1.73 m2 errechnet. Die Korrelation zur tatsächlichen GFR war bei beiden Methoden sehr schwach (R= 0.52 bzw. 0.57) (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis 42:1169-1176, 2003). 44 Patienten mit Lebererkrankung (6 Child – Pugh Stadium A, 20 Stadium B und 18 Stadium C) hatten in einer Studie von Pöge et al. eine Inulinclearance von 35 ml/min/ 1.73m2. Die MDRD-Formel erbrachte einen Wert von 84 (Korrelationskoeffizient zum Goldstandard 0,52), die Cockcroft und Gault-Berechnung 87 ml/min/1.73 m2 (Korrelationskoeffizient 0.51) (Pöge U, Nephrol Dial Transplant 21:660-664, 2006). Die Kreatininclearance liefert wegen der, auch bei Leberinsuffizienz mit abnehmender GFR zunehmenden tubulären Sekretion von Kreatinin, zu hohe Werte (Cholongitas E, Aliment Pharmacol Ther 26:969-978, 2007).
Selbst Verfahren mit idealen Markern der glomerulären Filtration sind fehleranfällig. Wird z. B. nur der Abfall der Serumkonzentration der Substanz für die Berechnung der GFR herangezogen, kann bei Aszites, wenn die Substanz auch in diesen diffundiert, die GFR um mehr als 30% überschätzt werden (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis 42:1169-1176, 2003). Cystatin-C-basierte Berechnungen der GFR sind ebenfalls nicht sehr genau. In der oben bereits zitierten Studie von Pöge et al. (tatsächliche GFR 44 ml/min/1.73m2) betrug die Cystatin- C-basierte GFR nach der Larsson, wie auch nach der Hoek-Formel 69 ml/min/1.73m2, der Korrelationskoeffizient zur GFR lag jeweils bei 0.61 (Pöge U, Nephrol Dial Transplant 21:660-664, 2006).
Zusammenfassend ist derzeit die Bestimmung der GFR mittels einer Goldstandard - Clearance - Messung (vor allem bei Aszites inklusive Harnsammlung) die einzige Möglichkeit, bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung die tatsächliche exkretorische Nierenfunktion zu erfassen. Viele Studien haben jedoch die GFR nur geschätzt und dabei auf Serumkreatininwerte zurückgegriffen. Da diese jedoch bei diesen Patienten meist durch nicht renale Faktoren erniedrigt wird, kann davon ausgegangen werden, dass die wahre Prävalenz der Niereninsuffizienz vor, aber auch nach der Lebertransplantation wesentlich höher ist, als derzeit angenommen wird.
Akutes Nierenversagen in der frühen postoperativen Phase nach einer Lebertransplantation
Ein postoperatives, akutes Nierenversagen findet sich bei 20 - 90% der Patienten nach einer Lebertransplantation, die große Schwankungsbreite erklärt sich aus den unterschiedlichen Definitionen in der Literatur. Ursachen bzw. Risikofaktoren sind eine Sepsis oder Hypotonie bei Volumenmangel, die Toxizität von Medikamenten (Wilkinson A, Liver Transplantation 11[S1]:S47-S51, 2005) und eine bereits präoperativ eingeschränkte Nierenfunktion (Cabezuelo JB, Kidney Int 69:1073-1080, 2006). Marik et al. beobachteten den postoperativen Verlauf von 28 Patienten mit einem Typ I hepatorenalen Syndrom (Abnahme der Kreatininclearance um mehr als 50% auf Werte unter 20 ml/min innerhalb von weniger als 2 Wochen oder Anstieg des Serumkreatinins auf mehr als 2.5 mg%). Bei 16 (8 davon waren vor der Transplantation dialysepflichtig) kam es im Mittel nach 21 (4 - 110) Tagen zu einer deutlichen Verbesserung der Nierenfunktion. Es gelang den Autoren aber nicht, bereits präoperativ jene 12 Patienten zu identifizieren, die von einer sofortigen kombinierten Leber - Nierentransplantation profitiert hätten. Da eine sequentielle Transplantation (also Niere nach Leber im Fall einer persistierenden schweren renalen Dysfunktion) die Prognose jedoch verschlechtert (Simpson N, Transplantation 82:1298-1303, 2006), wird die Indikation für einen kombinierten Eingriff zunehmend liberal gestellt und die Zahl dieser Eingriffe nimmt deutlich zu (z. B. in den USA von 98 im Jahr 1998 auf 399 im Jahr 2006). Hier spielt allerdings auch eine Rolle, dass ein erhöhtes Serumkreatinin im MELD-Score, der seit einigen Jahren die Reihung der Dringlichkeit zur Transplantation beeinflusst, eine entscheidende Rolle einnimmt (Dube GK, Nephrol Dial Transplant 16:547-553, 2007) und daher niereninsuffiziente Patienten auch präferentiell ein Organangebot erhalten. Allerdings hat durch diese Praxis die Mortalität der Patienten nach kombinierter Transplantation deutlich zugenommen, während jene nach isolierter Lebertransplantation stabil geblieben ist (Locke JE, Transplantation 85:935-942, 2008). Derzeit wird eine simultane, kombinierte Transplantation empfohlen, wenn vor der Lebertransplantation mehr als 6 - 8 Wochen eine Dialysepflichtigkeit bestand oder in der Anamnese eine langdauernde Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine GFR unter 30 ml/min/1.73m2 dokumentiert wurde. Bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten chronischen Niereninsuffizienz, aber einem zusätzlichen akuten Nierenversagen sollte zur Klärung der Situation eine Biopsie durchgeführt werden (Davis CL, Am J Transplant 7:1702-1709, 2007).
Chronisches Nierenversagen nach einer Lebertransplantation
5 Jahre nach einer Lebertransplantation ist bei über 70% der Patienten die GFR unter 60 ml/min/1.73m2 abgefallen (O`Riordan AO, Nephrol Dial Transplant 21:2630-2636, 2006). Risikofaktoren sind neben dem Empfängeralter und dem weiblichen Geschlecht eine Proteinurie vor der Transplantation, eine bereits prä bzw. 6 oder 12 Monate post transplantationem reduzierte Nierenfunktion (Herlenius G, Scand J Gastroenterol 43:344-349, 2008) sowie ein Diabetes mellitus oder eine Hypertonie. Auch eine Hepatitis C-Virusinfektion ist mit einer chronischen Niereninsuffizienz in der Spätphase assoziiert, allerdings dürfte bei vielen dieser Patienten bereits vor der Trans- plantation eine Nephritis bestehen, auch wenn diese, weil klinisch stumm, nur bioptisch nachgewiesen werden kann (McGuire BM, Ann Intern Med 144:735-741, 2006). Darüber hinaus fördert eine Hepatitis C-Infektion die Inzidenz eines de novo Diabetes mellitus nach der Transplantation (Khalili M, Liver Transplant 10:349-355, 2004). Während eine Polyomavirusinfektion nach Nierentransplantation die renale Prognose verschlechtert, ist die Bedeutung bei anderen Organtransplantationen noch nicht geklärt (Bloom RD, J Am Soc Nephrol 18:3031-3041, 2007).
Obwohl nach einer Lebertransplantation meist mit einer relativ geringen Dosis von Calcineurininhibitoren therapiert wird, ist die Nephrotoxizität von Cyclosporin A und Tacrolimus gut beschrieben. Während frühe Studien keinen Unterschied zwischen beiden Substanzen nachweisen konnten (Fisher NC, Transplantation 66:59-66, 1998; Platz KP, Transplantation 58:170-178, 1994), war in der Untersuchung von Ojo et al. FK 506 weniger nephrotoxisch (Ojo AO, N Engl J Med 349:931-940, 2003). Derzeit geht man eher von einer besseren Verträglichkeit von Tacrolimus aus, obwohl ein Vorteil gegenüber Cyclosporin Neoral noch nicht eindeutig gezeigt wurde.
Bei Patienten mit bereits reduzierter Nierenfunktion wird oft versucht, weniger nephrotoxische, immunosuppressive Medikamente einzusetzen. Bei 15 Patienten stieg nach der Konversion von Cyclosporin A auf Sirolimus die GFR innerhalb von 6 Monaten von 27 auf 33 ml/min/1.73m2 (Bäckman L, Clin Transplant 20:336-339, 2006). Creput et al. untersuchten 49 Patienten mit einer über 2 Jahre progredienten Nierenfunktionsverschlechterung unter Cyclosporin A oder Tacrolimus. Nach der Konver–sion auf Mycophenolat Mofetil stieg die Clearance im Mittel innerhalb von 3 Jahren von 43 auf 58 ml/min an. Bei 10 Patienten kam es zu keiner Verbesserung. Diese wurden schon vor der Umstellung mit sehr geringen Dosen der Calcineurininhibitoren behandelt und/oder wiesen eine rapide Verschlechterung der Nierenfunktion vor der Konversion auf (Creput C, Liver Trans- plantation 13:1004-1010, 2007).
In einer kleinen, prospektiven, kontrollierten Studie über 6 Monate wurden von Schlitt et al. 14 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation weiter mit Calcineurininhibitoren behandelt, während 14 Patienten auf eine Mycophenolatmonotherapie umgestellt wurden. In der zweiten Gruppe sank das Serumkreatinin um 41 umol/l, unter persistierender Calcineurininhibitortherapie nur um 3.1 umol/l. Die Konversion hatte auch günstige Effekte auf den systolischen und diastolischen Blutdruck sowie die Harnsäure, allerdings kam es auch zu 3 Abstoßungsreaktionen (Schlitt HJ, Lancet 357:587-591, 2001).
Niereninsuffizienz nach Herz-, Lungen- und Herzlungentransplantation
Patienten nach Herz-, Lungen- oder Herzlungentransplantation haben ein hohes Risiko für ein akutes postoperatives Nierenversagen. In der Studie von Boyle et al. benötigten 6% der Patienten eine Dialysebehandlung, die Mortalität in dieser Gruppe lag bei 50% (Boyle JM, Am J Kidney Dis 48: 787-796, 2006).
Patienten mit einem postoperativen akuten Nierenversagen entwickeln auch häufiger eine chronische Niereninsuffizienz (Bloom RD, J Am Soc Nephrol 18:3031-3041, 2007). Insgesamt tritt diese bei 25% der Patienten auf, wobei die GFR zunächst meist rasch abnimmt, um sich nach 2 Jahren zu stabilisieren (Lindelow B, J Am Soc Nephrol 11:951-957, 2000; Ishani A, Kidney Int 61,2228-2234, 2002).
Wie nach einer Lebertransplantation ist eine bereits präoperativ eingeschränkte Nierenfunktion ein wesentlicher Risikofaktor für eine postoperative renale Insuffizienz. Leider ist bei schwerer Linksinsuffizienz die renale Differentialdiagnostik (prärenales Nierenversagen oder chronische Nierenerkrankung) relativ schwierig. Hier helfen Anamnese, Ultraschall- (inklusive Duplexsonographie mit der Frage Nierenarterienstenose) und Laboruntersuchungen (Kreatininverlauf, Proteinurie) und evt. auch eine bioptische Abklärung, wobei manchmal auch diese nicht immer gültige Aussagen erlaubt (Haas M, Nephrol Dial Transplant 14:1014-1015, 1999).
Bei Patienten mit einer prolongiert dokumentierten GFR unter 30 - 40 ml/min/1.73 m2 vor der Transplanta-tion wird derzeit empfohlen, a priori eine kombinierte Herz-Nierentransplantation anzustreben (Mehra MR, J Heart Lung Transplant 25:1024-1042, 2006).
Auch nach Herz- bzw. Lungentransplantation gibt es Berichte über eine geringere Nephrotoxizität von Tacrolimus im Vergleich zu Cyclosporin A sowie über den Nutzen des Wechsels von Calcineurininhibitoren auf alternative Substanzen, allerdings muss das Risiko einer Abstoßung berücksichtigt werden (Soccal PM, Transplantation 68:164-165, 1999; Boyer O, Transplantation 79:1405-1410, 2005).
Niereninsuffizienz nach Pankreas- und Inselzelltransplantation
Es gibt nur wenige Daten über die Nierenfunktion nach isolierter Pankreastransplantation. Der renale Vorteil der Normoglykämie dürfte aber durch die Calcineurininhibitortoxizität wieder aufgehoben werden (Fioretto P, Kidney Int 48:489-495, 1995). Offen bleibt freilich, ob diese Aussage auch gilt, wenn die Beobachtungsdauer lange genug (z. B > 10 Jahre) gewählt wird (Fioretto P, Curr Opinion Nephrol Hypertens 7:489-495, 1998). Nach Inselzelltransplantation scheint sich die Nierenfunktion eher günstig zu entwickeln.
Niereninsuffizienz nach Knochenmarkstransplantation
Je nach der Art der Transplantation kommt es bei 74 (myeloablativ autolog) bzw. 40% (myeloablativ allogen) der Patienten, meist innerhalb der ersten 10-21 Tage, zu einem akuten Nierenversagen. Bei nicht myeloablativer Therapie liegt diese Zahl bei 20%, das Problem tritt meist auch erst später auf. 2-5% der Patienten werden dialysepflichtig, die Mortalität steigt auf das 2.2 bis 6.8 fache an (Parikh CR, Kidney Int 69:430-435, 2006; Parikh CR, Kidney Int 67:1999-2005, 2005). Neben einer Sepsis und einer medikamentösen Toxizität (Amphotericin B, Aminoglykoside oder Acyclovir) ist die hepatische Venenverschlusserkrankung eine häufige Ursache. Dieses Krankheitsbild wird vor allem bei allogener myeloablativer Therapie beobachtet. Nach einem Anstieg des Serumbilirubins kommt es vor allem nach Komplikationen wie einer Sepsis zu einem akuten Nierenversagen. Ätiologisch wird eine verringerte hepatale Clearance von Endotoxinen vermutet, die fraktionelle Natriumexkretion ist charakteristischerweise nieder (Zager RA, Kidney Int 46:1443-1458, 1994). Bei ABO inkompatibler Transplantation muss auch an ein hämoglobinurisches Nierenversagen gedacht werden.
Eine Strahlennephritis manifestiert sich vor allem, wenn eine endotheltoxische Therapie (z. B. Calcineurininhibitoren) als thrombotische Mikroangiopathie verwendet wird (Borg M, Radiat Oncol Biol Phys 54:1165-1173, 2002). Der Verlauf ist meist subakut bis chronisch, die ersten Zeichen finden sich 20-100 Tage nach der Transplantation (Ruutu T, Br J Haematol 118:1112-1119, 2002).
Präventiv sollten daher bei einer Ganzkörperbestrahlung die Nieren geschützt werden (Cohen EP, Semin Nephrol 23:486-499, 2003), obwohl auch eine hochdosierte Cyclophosphamid- therapie (Herbert MJ, Am J Kidney Dis 23:882-883, 1994) oder Aspergilus- oder CMV-Infektionen mit einer Mikroangiopathie in Verbindung gebracht wurden (Grigg A, Bone Marrow Transplantation 15:795-797, 1995).
Da eine Plasmaseparation meist ohne Erfolg bleibt (George JN, Transfusion 44:294-304, 2004), wird empfohlen, Cyclosporin A abzusetzen und bei Hypertonie ACE-Hemmer zu verabreichen (Moulder JE, Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:333-337, 1991). Da Calcineurininhibitoren bei diesen Patienten meist nur zeitlich sehr begrenzt eingesetzt werden müssen, gibt es kaum Berichte über eine chronische Nephrotoxizität. Eine renale Spätkomplikation ist das Auftreten einer minimal change Nephritis bzw. einer membranösen Glomerulonephritis, letztere wohl als Ausdruck einer graft versus host Erkrankung (bis zu 4%, im Mittel nach 300 Tagen). Hier empfiehlt sich die Gabe von Steroiden oder evt. Rituximab (Stevenson WS, Clin Transplant 19:141-144, 2005).
Prof. Dr. Gert Mayer
Universitätsklinik für Innere Medizin IV
(Nephrologie und Hypertensiologie)
Medizinische Universität Innsbruck
gert.mayer@i-med.ac.at