Dieser Beitrag wurde mit Hinblick auf die neuerdings verfügbaren Vaptane - orale Vasopressin-Antagonisten - verfasst (Quittnat F,  Sem  Nephrol 2006; 26:234–243). Der Beitrag diskutiert in erster Linie die Hyponatriämie bei Schwartz-Bartter-Syndrom (SIADH oder SIAD, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion oder der inadäquaten Antidiurese) (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356:2064–2072), weil  die europäische Zulassung der Vaptane auf SIADH beschränkt ist. Um den therapeutischen Gewinn durch Vaptane zu verdeutlichen, werden zunächst die bisherigen Therapien beschrieben.

Wann sollte eine Hyponatriämie behandelt werden?

Nicht jede geringfügige Abnahme der Serum-Natriumkonzentration ist schon behandlungsrelevant. Für eine Therapie sollte Folgendes erfüllt sein: Vorliegen von einschlägigen Symptomen (Renneboog B, Am J Med 2006; 119: 71.e1–71.e8) (siehe auch vorherigen Beitrag von H.Geiger), von Gefahr einer wesentlichen Zunahme der Hyponatriämie oder von unangemessener Verlängerung des stationären Aufenthaltes aufgrund einer Hyponatriämie. Außerdem sollten eine genuine, d. h. hypoosmoläre Hyponatriämie nachgewiesen und die Kriterien eines SIADH erfüllt sein (Ellison DH, N Engl J Med 2007; 356:2064-2072) (siehe dazu auch Beitrag von H. Geiger). Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz und SIADH verursachende Medikamente müssen ausgeschlossen sein (hier kommen vor allem in Frage: Carbamazepin, HCTZ, SSRI sowie manchmal NSAID).

Welche Therapien gab es in der Vergangenheit?
 
1. Behandlung des Grundleidens:
Bei Tumoren wird meist beobachtet, dass eine erfolgreiche Tumortherapie die eventuell begleitende Hyponatriämie bessert oder behebt. Grundsätzlich gilt: Die Behandlung des Grundleidens mindert oder beendet die Hyponatriämie. Das SIADH kommt aber häufig auch als ideopathische Störung vor, insofern greift dieser Ansatz nicht immer.

2. Flüssigkeitsrestriktion
Bei SIADH besteht die Ursache der Hyponatriämie in Wasserretention. Deswegen trägt eine Flüssigkeitsrestriktion auf  <  800 ml/die (auch die Wassermengen in Nahrungsmitteln wie
z. B. Kartoffeln eingeschlossen), also unter die Menge der täglichen unwillkürlichen Wasserverluste immer zur Korrektur einer Hyponatriämie bei. Eine solche Flüssigkeitsbeschränkung ist für die Patienten aber oft schwer durchzuführen, da sie meist auch „pathologischen nichtosmotischen Durst“  haben (sonst würden sie nicht hyponatriämisch). Sie empfinden somit die Maßnahme häufig als zusätzliche Belastung und nicht als Hilfe. Außerdem wirkt die Flüssigkeitsbeschränkung relativ langsam, sie korrigiert die Hyponatriämie nur um etwa 3 mmol/L/die.

3. NaCl-Infusionsn:
Bei SIADH besteht kein Körper-Natriummangel. Infundiertes NaCl wird nach etwa 8 h quantitativ wieder ausgeschieden.  NaCl ist daher als Dauerbehandlung nicht sinnvoll. Es kann sogar kontraproduktiv wirken, weil es den Durst und damit die Wasserzufuhr weiter stimuliert.
Etwas anderes ist die kurzzeitige Gabe von isotoner oder hypertoner NaCl-Lösung zur Überwindung einer akuten Notsituation (z. B. Grand-mal-Anfall bei Serum-Natrium von 114 mmol/L). Zum Beispiel kann man hier 50 ml/h einer 3%igen NaCl-Lösung verabreichen, um das Serum-Natrium in 2 Stunden um 4-6 mmol/L anzuheben. Danach muss aber mit einer anderen, dauerhaften Therapie fortgefahren werden. Bei der Gabe von NaCl-Infusionen bei SIADH ist außerdem die Gefahr des Lungenödems zu beachten.

4. Schleifendiuretika:
In der Literatur ist die erfolgreiche Hyponatriämie-Korrektur bei SIADH  
mit einer Furosemid-Infusion (10-40 mg/h) beschrieben. Man misst dabei das ausgeschiedene Natrium  und gibt es mittels 3%iger NaCl-Infusion zurück. Die Furosemid-Infusion führt - eine Besonderheit nur bei SIADH - zu einer voluminösen, natriumarmen Diurese. Die Furosemid-Infusion eignet sich für eine Therapiedauer von vielleicht 48 h. Sie ist zwar  effektiv, hat sich aber nicht durchgesetzt. Das mag an der Umständlichkeit der notwendigen Begleitmessungen und Berechnungen liegen.

5. Harnstofftherapie:
Größere Mengen von Harnstoff ziehen eine osmotische Diurese nach sich.
Decaux G. et al. (Brit Med J 1985; 290: 1782-1783) verabreichten 5-10 g Harnstoff  täglich und konnten dadurch eine Korrektur der moderaten Hyponatriämie (etwa 120-130 mmol/L) in 2 bis 4 Tagen erreichen. Mit chronischer Harnstoffgabe konnten sie den Therapieerfolg über Monate konsolidieren. Die Therapiekosten waren minimal. Aufgrund der Geschmackskomponente - selbst wenn der Harnstoff in Kapselform verpackt ist - wird diese Behandlungsform wenig akzeptiert.

6. Demeclocycline und Lithium:
Diese beiden Medikamente, das erste ein älteres, aber im Ausland  erhältliches Tetracyclin, das zweite ein bekanntes Therapeutikum bei manisch depressiver Psychose, entfalten bei 65-80% der Behandelten nach 2-4 Tagen die Nebenwirkung eines milden nephrogenen Diabetes insipidus (NDI) (Demeclocycline: 300 mg, 3-4 x täglich; Lithiumcarbonat: 400 mg, 2 x 1/Tag). Damit kann man eine chronische Hyponatriämie bessern oder korrigieren. Beide Medikamente sind potentiell nephrotoxisch und hinsichtlich des NDI schwer steuerbar. Diese Therapien sind wenig gebräuchlich geblieben.

7. SLEDD, DVVH, HD:
In der Praxis werden in außergewöhnlichen Fällen der Hyponatriämie (z. B. Serum-Natrium < 110 mmol/L) gelegentlich diese extrakorporalen Verfahren erfolgreich zur kontrollierten Hyponatriämie-Korrektur eingesetzt. Es handelt sich hierbei in erster Linie um herzinsuffiziente Patienten mit schwer zu beeinflussender  bedrohlicher Hypo­natriämie; theoretisch könnte man aber auch ein fortgeschrittenes SIADH dergestalt behandeln. Vorteile sind Effizienz und Steuerbarkeit. Dem stehen nachteilig Invasivität und hoher Aufwand (Intensivstation) gegenüber.

Neue Therapiemöglichkeiten: VAPTAN-Tabletten

Während ein Gesunder im Bereich von Hyponatriämie und Hypoosmolalität kein messbares ADH im Plasma haben würde, lässt sich ADH bei praktisch allen SIADH-Patienten nachweisen. Diese ADH-Spiegel sind für Wasserretention und Hyponatriämie („Verdünnungshyponatriämie“) verantwortlich. Hier kann man therapeutisch ansetzen. Vor einigen Jahren ist es gelungen, nichtpeptidische, oral verfügbare Vasopressin-Antagonisten zu beschreiben (Quittnat F, Sem Nephrol 2006; 26:234–243).

Seit kurzem ist in Europa der renale Vasopressin V-2-Antagonist Tolvaptan (Markenname: Samsca) in der Apo­theke erhältlich. In den Vereinigten Staaten steht auch ein gemischter
V-1/V-2-Antagonist mit Namen Coni­vaptan (Markenname: Vaprisol) für die ausschließliche parenterale Verabreichung zur Verfügung.
Diese neuen Stoffe werden auch als Aquaretika bezeichnet, weil sie eine elektrolytarme Wasserausscheidung ermöglichen. In den bisherigen Studien der Aquaretika wurden ausnahmslos hervorragende Effektivität, gute Steuerbarkeit, hohe Akzeptanz durch die Patienten bei gleichzeitig geringfügigem Nebenwirkungsprofil nachgewiesen (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355:2099-2112). Insbesondere ließ sich zeigen, dass die zerebrale Hyponatriämie-Symptomatik durch Vaptane gebessert oder behoben wurde (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355:2099-2112).

Eine Flüssigkeitsbeschränkung war unter Vaptantherapie in der Regel entbehrlich (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355:2099-2112) - für Patienten ein wesentlicher Gesichtspunkt. Inzwischen wurden Vaptantabletten bei Studienpatienten auch längerfristig  über mehrere Jahre gegeben (Soupart A, Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:1154–1160), ohne dass Komplikationen beobachtet wurden. Insbesondere traten weder ein Überschießen in den hypernatriämischen Bereich noch eine zu schnelle Korrekturrate (> 10-12 mmol/L/die) einer chronischen Hyponatriämie (Dauer >48 h) auf. Allerdings kamen diese günstigen Resultate unter engkontrollierten Studienbedingungen zustande (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355: 2099-2112; Soupart A, Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:1154-1160), Erfahrungen aus dem medizinischen Alltag stehen noch aus.

Die Vaptantherapie führte teilweise zu einer Verkürzung der stationären Verweildauer um 3 Tage und verhinderte rezidivierende Zunahmen der Hyponatriämie bei einschlägigen Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Polyurie an den ersten zwei  Behandlungstagen (was eigentlich die Wirkung ist) und Durst (Schrier RW, N Engl J Med 2006; 355:2099-2112).
Zu den Anwendungen der Vaptane in der täglichen Praxis liegen noch keine ausführlichen Erfahrungen vor. Sie kommen wohl am ehesten zur Behandlung von moderaten Hyponatriämien zwischen 120 und 130 mmol/L bei Vorliegen der eingangs genannten Kriterien in Betracht, sofern die Flüssigkeitsbeschränkung nicht fruchtet. Bei milden symptomatischen Hyponatriämien ( >130 mmol/L)  muss man vielleicht besonders die Frage der Kosten-/Nutzen-Relation stellen. Fortgeschrittene Hyponatriämien (< 120 mmol/L) hingegen wurden bisher aufgrund ethischer Bedenken in den Placebo-kontrollierten Studien nicht untersucht. Wir sind der Meinung, dass die Vaptane auch in diesem Bereich hervorragende Wirksamkeit zeigen werden.

Prof. Dr. Peter Gross
Dr. Andrea Wagner
Dr. Holger Schirutschke
Nephrologie  - Medizinische Universitätsklinik III
Universitätsklinikum C.G.Carus
Dresden
peter.gross@uniklinikum-dresden.de