Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status.
de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al.     J Am Soc Nephrol 2009; 20:2075
Department of Renal Medicine and Transplantation, William Harvey Research Institute and Barts and the London NHS Trust, London, UK.

Bicarbonate supplementation preserves renal function in experimental chronic kidney disease (CKD), but whether the same benefit occurs in humans is unknown. Here, we randomly assigned 134 adult patients with CKD (creatinine clearance [CrCl] 15 to 30 ml/min per 1.73 m(2)) and serum bicarbonate 16 to 20 mmol/L to either supplementation with oral sodium bicarbonate or standard care for 2 yr. The primary end points were rate of CrCl decline, the proportion of patients with rapid decline of CrCl (>3 ml/min per 1.73 m(2)/yr), and ESRD (CrCl <10 ml/min). Secondary end points were dietary protein intake, normalized protein nitrogen appearance, serum albumin, and mid-arm muscle circumference. Compared with the control group, decline in CrCl was slower with bicarbonate supplementation (5.93 versus 1.88 ml/min 1.73 m(2); P < 0.0001). Patients supplemented with bicarbonate were significantly less likely to experience rapid progression (9 versus 45%; relative risk 0.15; 95% confidence interval 0.06 to 0.40; P < 0.0001). Similarly, fewer patients supplemented with bicarbonate developed ESRD (6.5 versus 33%; relative risk 0.13; 95% confidence interval 0.04 to 0.40; P < 0.001). Nutritional parameters improved significantly with bicarbonate supplementation, which was well tolerated. This study demonstrates that bicarbonate supplementation slows the rate of progression of renal failure to ESRD and improves nutritional status among patients with CKD.

Seit den bahnbrechenden Untersuchungen aus der Gruppe von Bill Mitch zu den negativen Auswirkungen einer chronischen metabolischen Azidose auf den Proteinstoffwechsel bei chronischem Nierenversagen gehört die Alkalisierungstherapie – die im Übrigen vor Erfindung/Einführung der Hämodialysetherapie schon Standard gewesen ist – wieder zur
Basis-Therapie von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen. Der Azidose-Kontrolle wird heute auch bei Patienten unter Hämo- und Peritoneal-Dialysetherapie ein weit höheres Augenmerk geschenkt als noch vor wenigen Jahren.
Die negativen Effekte einer Azidose wurden zunächst vorwiegend bezüglich des Proteinstoffwechsels, der Aktivierung des Muskelkatabolismus und damit als wesentliche Ursache einer Mangelernährung beschrieben. Mitch und Mitarbeiter hatten gezeigt, dass eine Alkalisierungs-Therapie die Aktivierung des Proteinkatabolismus bei chronischem Nierenversagen vollständig unterdrücken kann (Mitch WE; Semin Nephrol 2004; 24:484).
Eine Azidose hat jedoch ausgeprägte Auswirkungen auf viele, wenn nicht alle biologische Funktionen, auf Protein-, Glukose- und Fettstoffwechsel, auf Knochenstoffwechsel, auf Hormonsekretion und -wirkung, Anämie-, Hyperparathyreoidismus-Entstehung, auf immunologische Funktionen, um nur einige Beispiele zu nennen. In Anbetracht dieser umfassenden negativen Effekte der Azidose hat Mitch die H-Ionen pointiert als wichtigstes „urämisches Toxin“ bezeichnet (Bailey JL, Mitch WE; Wien Klin Wochenschr 1997; 109:7).

Was von Mitch schon postuliert wurde, in den letzten zwei Jahrzehnten jedoch sehr kontrovers diskutiert wurde, ist die Frage, ob die metabolische Azidose des Nierenversagens auch die Progression der Nierenschädigung beeinflussen könnte. Frühere, vorwiegend experimentelle Studien hatten eher dagegen gesprochen. So wurde bei Ratten nachgewiesen, dass eine Azidose die tubuläre Schädigung nicht verstärkt (Throssell D, Clin Sci 1995; 89:643). Auch wurde wiederholt diskutiert, ob eine chronische metabolische Azidose nicht eher einen protektiven Effekt auf die Niere entfalten könnte (Java A, Kidney Int 2000; 58: 1023).  Damit ist dieses Thema einige Jahre in den Hintergrund getreten.

Diese klinisch außerordentlich relevante Diskussion hat nun durch neuere Untersuchungen sehr aktuelle Nahrung erhalten. In einer retrospektiven Kohortenstudie an über 5.000 Patienten wurde gezeigt, dass der Bikarbonatspiegel auch nach Korrektur für verschiedenste Einfluss-Faktoren einen unabhängigen Prädiktor für die Geschwindigkeit der Progression der chronischen Niereninsuffizienz darstellt (Shaw SN; Am J Kidney Dis 2009; 54:270). Auch andere „renale Endpunkte“, wie Verdopplung des Serum-Kreatinins oder terminales Nierenversagen waren signifikant mit dem Bikarbonat-Spiegel assoziiert.

Nunmehr ist diese erste große Interventionsstudie aus London erschienen (De BritoAshurt I; JASN 2009; 20:2075). In dieser Untersuchung wurden 134 Patienten mit chronischem Nierenversagen Stadium 4 und einem Serum-Bikarbonat von 16-20 mmol/l randomisiert einer Standard- Therapie (allerdings ohne Placebo) und einer Therapie mit oralem Natrium- Bikarbonat zugeordnet. Natrium-Bikarbonat wurde beginnend mit 3 x 600 mg/Tag verabreicht, um das Serum Bikarbonat auf > 25 mmol/l anzuheben.

Primäre Endpunkte waren die Rate des Rückganges der Kreatinin-Clearance, der Anteil an Patienten mit rascher Progression und die Zahl der Patienten, die ein terminales Nierenversagen ausgebildet haben. Sekundäre Endpunkte haben verschiedene Parameter des Ernährungszustandes dargestellt.
Nach der 2-jährigen Beobachtungszeit war die Progression in der Kontrollgruppe dreimal so schnell (5.9 vs. 1.9 ml/min), 45% gegenüber 9% der Patienten hatten eine rasche Progression und 33% gegenüber 6% der Patienten erreichten die terminale Niereninsuffizienz (Abbildung) (alles p < 0.001). Das Ausmaß der Proteinurie wurde allerdings (im Gegensatz zu früheren tierexperimentellen Studien) durch die Alkalisierung nicht beeinflusst.

In Übereinstimmung mit den früheren Untersuchungen der Mitch-Gruppe hatten sich auch verschiedene Ernährungsparameter unter einer Bikarbonat-Therapie signifikant verbessert. Die Patienten hatten einen besseren Appetit (höhere Protein-Zufuhr), das Serum-Albumin und die Muskelmasse erhöhten sich. Zusätzlich war das Serum-Phosphat in der Bikarbonat-Gruppe reduziert. Die Alkalisierung hatte keinen Einfluss auf die Inflammation, das CRP blieb unverändert.
Die Alkalsierungstherapie wurde gut vertragen. Die mit der Bikarbonat-Therapie verbundene Steigerung der Natrium-Zufuhr hätte zu einer Erhöhung der Hypertonie bzw. Steigerung des Antihypertensiva-Bedarfes und zur Ausbildung von Ödemen führen können. Dies wurde auch in einer tierexperimentellen Studie beobachtet (Gadola L; Kidney int 2004; 65:1224). Das Blutdruckverhalten in dieser Studie war jedoch in beiden Gruppen identisch, auch der Antihypertensiva- und Diuretikaverbrauch waren nicht unterschiedlich.

Es ist sicherlich bemerkenswert, dass zu einer so naheliegenden, einfachen, aber klinisch äußerst relevanten Fragestellung erst jetzt eine größere randomisierte, kontrollierte Studie pub­li­ziert wird. Die Ergebnisse sind sicher­lich spektakulär und haben wichtige Implikationen für die tägliche Praxis. Sie bestätigen eindrucksvoll eine tierexperimentelle Untersuchung, in der die Alkalisierung allerdings mit Citrat erfolgt ist (Gadola L; Kidney Int 2004; 65:1224).
Einschränkend muss man sagen, dass die Alkalisierungstherapie seit nunmehr 20 Jahren wieder Standard in der Behandlung des chronischen Nierenversagens geworden ist. Verschiedenste negative Auswirkungen der Azidose, wie eben auf den Ernährungszustand oder Knochenstoffwechsel sind schon bisher gut belegt. Ob es unter diesem Sachverhalt tatsächlich auch unter ethischen Gesichtspunkten vertretbar ist, eine Kontrollgruppe mit einem Serum-Bikarbonat von 16 mmol/l über zwei Jahre unbehandelt zu beobachten, sei dahingestellt. Andererseits muss die klinische Relevanz dieser Studie, der „Nutzen für zukünftige Patienten“ als sehr hoch eingeschätzt werden.

Wenn auch die Mechanismen zu verschiedenen negativen Auswirkungen einer Azidose, wie auf den Proteinstoffwechsels inzwischen gut erforscht sind, kann über die Ursache des positiven Effektes auf die Progression der Nierenschädigung nur spekuliert werden. In Übereinstimmung mit tierexperimentellen Befunden meinen die Autoren, dass die Alkalisierung vor allem zu einer Reduktion der tubulären Ammonium-Produktion führen könnte. Dies wird als Mitursache der glomerulo-tubulären Schädigung angesehen. Jedenfalls führt auch im Tierexperiment die Alkalisierung zu einer Verminderung der morphologisch fassbaren tubulo-interstitiellen Schädigungen (Gadola L; Kidney int 2004; 65:1224).
In einer kleinen Humanstudie wurde gezeigt, dass eine orale Bikarbonatgabe zu einer Reduktion der renalen Ammoniak-Ausscheidung und der tubulären Dysfunktion führt (Rustom R; Ren Fail 1998; 20:379). Ein Effekt über Steigerung des Extrazellularvolumens, des Blutvolumens oder Blutdruckes ist nach dieser neuen Studie jedenfalls auszuschließen.

Ein weiteres Problem dieser Studie liegt darin, dass nur 60% der Patienten unter einer ACEI/ARB-Therapie gestanden sind. Aus der Auswertung geht nicht hervor, ob der günstige Effekt einer Alkalisierung auch unter einer Therapie mit RAAS-Blockern, die zu ähnlichen intrarenalen Veränderungen führt, zu sehen ist.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine Alkalisierung - wie wohl schon seit Jahren - zu einem festen Bestandteil der Basis-Therapie des chronischen Nierenversagens gehören muss. Dadurch wird nicht nur der Proteinkatabolismus vermindert und der Ernährungszustand verbessert, sondern können verschiedenste Aspekte des chronisch-urämischen Syndroms positiv beeinflusst werden. Wie diese neue Studie zeigt, kann damit auch die Progression der Nierenfunktionsstörung verzögert werden.
Diese Alkalisierungstherapie ist einfach durchzuführen, zu monitieren und ist billig. Die optimale Form der Alka­lisierung ist derzeit nicht definiert. Es bleibt zu zeigen, ob nicht eine Citrat-basierte Therapie gegenüber Natrium-Bikarbonat Vorteile aufweisen könnte.

Prof. Dr. Wilfred Druml
Abteilung für Nephrologie
Medizinische Universität Wien
wilfred.druml@meduniwien.ac.at