Nach dreijähriger Vorbereitung ist die German Chronic Kidney Disease (GCKD)-Studie in Deutschland gestartet, das größte Kooperationsprojekt, das es bislang in der deutschen Nephrologie gab.  Wissenschaftler an elf Universitäten kooperieren unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) mit mehr als dreihundert niedergelassenen Nephrologen, um 5000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) in eine Beobachtungsstudie aufzunehmen und bis zu zehn Jahre zu verfolgen. Hauptziel der Studie ist es, mit Hilfe modernster Analyseverfahren neue Risikofaktoren, diagnos­tische Möglichkeiten und therapeutische Ansätze zur Verhinderung der Progression des Nierenfunktionsverlustes und des Auftretens kardiovaskulärer Komplikationen zu identifizieren.      

Hintergrund

Viele Untersuchungen der letzten Jahre haben in zunehmendem Maße die Bedeutung chronischer Nierenerkrankungen (CKD) aufgezeigt. Die Prävalenz liegt nach den Ergebnissen verschiedener Studien in den USA und in Europa bei über 10% der Bevölkerung mit steigender Tendenz.  
Die Prognose von CKD ist in mehrfacher Hinsicht ungünstig. Das kardiovaskuläre Risiko von CKD-Patienten ist erheblich erhöht - für jede kardiovaskuläre Erkrankung ist mittlerweile gezeigt, dass sie bei Patienten mit CKD gehäuft auftritt und schwerer verläuft.  Was die Nierenfunktion betrifft, kommt es bei CKD-Patienten im Mittel zu jährlichen GFR-Verlusten von um die 5 ml/min/1.73 m2.  Progrediente Nierenfunktionseinschränkung bis hin zur Dialysepflichtigkeit und kardiovaskulären Erkrankungen stellen konkurrierende Risiken dar; viele Patienten mit CKD versterben vorzeitig, bevor sie die Phase der Nierenersatzpflichtigkeit erreichen (Abbildung 1).   
Dabei sind die Verläufe der Patienten allerdings sehr heterogen. Während es in manchen Fällen zu einem überdurchschnittlich schnellen und therapeutisch kaum zu beeinflussenden Nierenfunktionsverlust kommt, bleibt die Nierenfunktion bei anderen Patienten auf reduziertem Niveau lange Zeit stabil. Auch die jeweilige Bedeutung des kardiovaskulären und des renalen Risikos sind sehr variabel. Bekannte Einflussfaktoren wie die renale Grunderkrankung,  das Ausmaß der Proteinurie und Begleiterkranungen erklären die Heterogenität der Verläufe nicht ausreichend.  
Trotz des nachgewiesenen Nutzens einer nephrologischen Betreuung bleibt die Behandlungssituation von CKD-Patienten unbefriedigend. Spezifische Therapieansätze fehlen vielfach, und eine Regeneration und Funktionsverbesserung kann in der Regel nicht erreicht werden. Versuche der Beeinflussung von unterschiedlichen kardiovaskulären Risikomarkern (z. B. Lipidsenkung oder Anämietherapie) sind bislang weitgehend enttäuschend geblieben. Man geht deshalb davon aus, dass vor allem sogenannte nicht-traditionelle Risikofaktoren für die ungünstige Prognose von Patienten mit CKD verantwortlich sind. Darüber hinaus liegt eine Erklärung für die bislang enttäuschenden Studienergebnisse vermutlich darin, dass CKD keine homogene Erkrankung darstellt, sondern eine funktionelle Beeinträchtigung der Nierenfunktion infolge sehr unterschiedlicher Schädigungsmechanismen. Das könnte bedeuten, dass es schwierig ist, allgemein wirksame Therapieansätze zu finden, sondern nur eine stadiengerechte, gezielte Behandlung von Subgruppen von CKD- Patienten langfristig erfolgreich ist.         
        
Innovative Perspektiven

Die klinische Forschung befindet sich derzeit in einem nahezu revolutionären Umbruch. Während bislang die Generierung und Überprüfung von einzelnen Hypothesen zu bestimmten Pathomechanismen im Vordergrund stand, schaffen moderne Analyseverfahren in Verbindung mit zunehmenden Möglichkeiten der Da­ten- verarbeitung im Rahmen der Bioinformatik ungeahnte Möglichkeiten, um auf molekularer Ebene unabhängig von bestimmten Hypothesen neue Risikofaktoren und -marker zu identifizieren und Erkenntnisse zu den Ursachen von heterogenen Krankheitsbildern  zu gewinnen. Daraus können neue, gezielte Diagnose- und Therapieansätze erwachsen. Diesem systembiologischen Ansatz liegen Techniken zu Grunde, die allgemein unter dem Begriff „Omics“ zusammengefasst werden und u. a. die Bereiche Genomik, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik umfassen (Abbildung). Diesen Techniken ist gemeinsam, dass molekulare Profile von großer Komplexität erfasst werden können und damit Vorgänge abgebildet werden, die weit über die Analyse einzelner Mechanismen hinausgehen. Durch die Vergleiche verschiedener Patienten- oder Probandengruppen können Unterschiede in den Profilen und in einzelnen zellbiologischen Mechanismen identifiziert werden, ohne dass man zuvor eine klare Hypothese bezüglich des Unterschieds eines bestimmten Mechanismus formulieren musste. Man spricht deshalb in dem Zusammenhang auch von hypothesenfreien Ansätzen, was aber nicht als ziellos angesehen werden darf. Bei vielen Erkrankungen haben solche hypothesenfreien Ansätze bereits zu völlig unerwarteten neuen Erkenntnissen über pathophysiologische Zusammenhänge geführt.            
          
Bedeutung von Kohortenstudien

Die Anwendung dieser Methoden setzt neben den technischen und methodischen Entwicklungen in vielen Spezialgebieten vor allem voraus, dass ausreichend große und gut charakterisierte Patientenkollektive vorhanden sind. In vielen medizinischen Fachgebieten ist diese Entwicklung schon weit fortgeschritten. Fachdisziplinen, die diese Kohorten nicht aufbauen, werden absehbar und zum großen Nachteil ihrer Patienten nicht von diesem Fortschritt profitieren können.  Ausreichende Größe bedeutet in diesem Zusammenhang, dass in der Regel mehrere tausend Personen eingeschlossen werden müssen, denn der Einfluss einzelner Faktoren ist häufig nicht groß genug, um in kleineren Kollektiven erkennbar zu werden. Hinzu kommt, dass gerade bei heterogenen Krankheitsbildern wie CKD viele Subgruppen berücksichtigt werden müssen (z. B. Männer, Frauen, Diabetiker, Nicht-Diabetiker, Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß einer Proteinurie usw.), sodass die Fallzahl in den jeweiligen Untergruppen sehr schnell sinkt.      
Erfreulicherweise erfassen viele große, bevölkerungsbasierte Kohortenstudien angesichts der zunehmend erkannten Bedeutung von Nierenerkrankungen heute bereits Serumkreatinin-Werte und testen die Eiweißausscheidung im Urin. Die Gruppe der Personen mit fortgeschrittener Nierenerkrankung ist in diesen Kohorten aber naturgemäß relativ klein. Ausreichend große Kohorten, die ausschließlich auf Patienten mit CKD beruhen, gibt es noch viel zu wenig. In einer kürzlich von KDIGO initiierten weltweiten Metaananalyse waren es in verschiedenen Studien insgesamt knapp über 20.000 Patienten.  Die bislang größte einzelne Studie ist die Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Studie in den USA, die 3000 Patienten eingeschlossen hat.     
     
Das Ziel der GCKD-Studie

Die GCKD-Studie wurde als nationale Kohortenstudie zu chronischer Nierenerkrankung konzipiert, um sicherzustellen, dass die heute schon absehbaren und zukünftig immer bedeutsamer werdenden Entwicklungen für die Erforschung von Nierenerkrankungen genutzt werden können und die betroffenen Patienten von diesem Fortschritt profitieren können. Neben dem Ziel der Identifizierung neuer Risikofaktoren und -marker und der Aufklärung von Pathomechanismen, die chronischen Nierenerkrankungen zu Grunde liegen, bildet die Studie auch eine hervorragende Plattform, um die Bedeutung von bereits bekannten oder vermuteten Einflussfaktoren zu überprüfen. Gemeinsames Ziel dieser verschiedenen Ansätze ist es, neue Möglichkeiten für Prävention, Verlaufskontrolle und Therapie zu entwickeln. Die langfristige Vision ist eine auf das jeweilige Risikoprofil des Patienten zugeschnittene und an die Krankheitsaktivität angepasste, individualisierte, stadiengerechte Diagnostik und Therapie.           

Einschlusskriterien und Untersuchungen im Rahmen der GCKD-Studie
   
5000 Patienten mit CKD Stadium 3 oder einer signifikanten Proteinurie sollen im Rahmen der GCKD-Studie über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren in zweijährigen Abständen untersucht werden. Es werden nur Patienten eingeschlossen, die sich in nephrologischer Betreuung befinden, um den Einfluss unterschiedlicher Versorgungsstandards gering zu halten.

Die Einschlusskriterien sind bewusst weit gefasst:

•  Alter 18 – 74 Jahre
•  eGFR 30-60 ml/min x 1,73 m2  und/oder
•  Albuminurie > 300 mg/g
    Kreatinin*

*  (Entsprechend einer Albuminausscheidung von etwa 300 mg / Tag und einer Proteinurie von etwa 500 mg/ g Kreatinin oder 500 mg / Tag.)

Ausgeschlossen sind lediglich Patienten mit aktivem Malignom und transplantierte Patienten.  

Im Rahmen der Einschlussuntersuchung und der Verlaufskontrollen werden Biomaterialen (Serum, Urin, DNA) unter standardisierten Bedingungen asserviert, in einer zentralen Biobank gelagert und mit modernsten Analyseverfahren untersucht. Neben der gezielten Analyse von bereits bekannten Parametern sollen durch direkten Vergleich von Subgruppen unterschiedlicher Verläufe neue Risikofaktoren und -marker identifiziert werden.
Mit der GCKD-Studie sind keine Interventionen verbunden, d. h. die Behandlung der Patienten erfolgt völlig unabhängig von der Studie durch die betreuenden Nephrologen. Die Studie erfüllt hohe Ansprüche an Datenschutz und Qualitätsmanagement. Die Teilnahme der Patienten an anderen Studien und Registerprojekten schließt die Teilnahme an der GCKD-Studie nicht aus.

Struktur und Organisation der GCKD-Studie

Die GCKD-Studie ist ein kooperativer Verbund führender nephrologischer Kliniken in Deutschland in Zusammenarbeit mit den Instituten für Genetik, Epidemiologie und Statistik, Funktionelle Genomik und Genetische Epidemiologie an den Universitäten Innsbruck, Erlangen-Nürnberg und Regensburg (Tabelle). Die Studienzentrale ist an der Universität Erlangen-Nürnberg angesiedelt. Neun Regionalzentren in Aachen, Berlin, Erlangen, Freiburg, Hannover, Heidelberg, Jena, München und Würzburg koordinieren die Rekrutierung und die Verlaufsbeobachtung der Patienten in Zusammenarbeit mit niedergelassenen Nephrologen der Region.    

Die Untersuchung der Patienten erfolgt in den Praxen der niedergelassenen Nephrologen mit Unterstützung durch die Studienteams der Regionalzentren. Das Ausmaß dieser Unterstützung und der genaue Ablauf werden flexibel an die Praxisgegebenheiten angepasst und im Detail abgestimmt.        

Die GCKD-Studie versteht sich als offenes Netzwerk und kooperiert auf nationaler und internationaler Ebene eng mit anderen großen Kohortenstudien, um Nachhaltigkeit und maximalen Erkenntnisgewinn zu ermöglichen. So sind wesentliche Aspekte des Studienprotokolls mit der CRIC- Studie in den USA und einer vergleichbaren Studie in Japan abgestimmt. Dadurch können neue Befunde in anderen Studien verifiziert werden, für bestimmte gemeinsame Analysen erheblich höhere Fallzahlen erreicht werden, aber auch wichtige regionale Unterschiede herausgearbeitet werden.   

Die GCKD-Studie geht in ihrem Ansatz weit über Datenregisterprojekte hinaus, möchte aber auch mit Registerprojekten eng kooperieren.  
 
Finanzierung der GCKD-Studie

Die GCKD-Studie wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung und die Stiftung Präventivmedizin des KfH finanziell gefördert.  

Literatur und weitere Auskünfte bei den Verfassern oder im Internet: www.gckd.org  


Nur gemeinsam können wir medizinischen Fortschritt erreichen. Bitte unterstützen Sie die GCKD-Studie, indem Sie in Zusammenarbeit mit Ihrem Regionalzentrum geeignete Patienten identifizieren und in die Studie einschließen.  

Prof. K.-U. Eckardt
Dr. S. Titze
GCKD-Projektzentrale
Medizinische Klinik 4
Nephrologie und Hypertensiologie
• Universitätsklinikum Erlangen
• Klinikum Nürnberg