Die pharmakologische Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Hemmer des Angiotensin-I-Conversionsenzyms (ACE-Hemmer) oder durch Blockade der Angiotensin-II-Typ 1-Rezeptoren (Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Sartane) ist zu einem Erfolgskonzept in der Therapie der Hypertonie und von kardiovaskulären, renalen oder metabolischen Erkrankungen geworden.

Mit Aliskiren wurde 2007 der erste direkte Renininhibitor zur Hypertoniebehandlung in den USA und anschließend in Europa zugelassen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren ist nach Messerli und Bangalore (Circulation 119:371-373, 2009) vergleichbar mit der von ACE-Hemmern oder Sartanen (Abb. 1). In der Studie von Andersen et al. erreichten beim direkten Vergleich von Ramipril (5-10 mg/Tag) und Aliskiren (150-300 mg/Tag) signifikant
mehr Patienten die Zielblutdruckwerte in der Aliskiren-Gruppe als in der Ramipril-Gruppe (Abb. 2). In der Studie von Gradman et al. ließ sich durch eine Therapie mit Aliskiren (150 mg pro Tag) der systolische und diastolische Blutdruck vergleichbar senken wie durch eine Therapie mit 150 mg Irbesartan pro Tag (Gradman AH, Circulation 111:1012-1018, 2005). In der Studie von Andersen et al. waren nach sechs Monaten Therapie mit Aliskiren (150-300 mg/Tag) die systolischen und diastolischen Blutdruckwerte signifikant niedriger als unter Therapie mit 5-10 mg Ramipril pro Tag (Andersen K, J Hypertens 26:589-599, 2008). Additive, möglicherweise Thiazid-Diuretika vermittelte Blutdruckeffekte (durch eine begleitende Thiazidtherapie) sind in dieser Studie zwar prinzipiell denkbar, bei der großen Zahl der inkludierten Patienten aber unwahrscheinlich. Ein signifikant höherer Prozentsatz von Patienten hatte unter Aliskiren-Therapie systolische Blutdruckwerte <140 mmHg als unter Ramipriltherapie (72,5 % versus 64,1 %; p=0,0075). Nach Absetzen der antihypertensiven Medikation stiegen die Blutdruckwerte – nicht überraschend bei den gegebenen Eliminationshalbwertszeiten der diskutierten Substanzen – bei den mit Ramipril behandelten Patienten rascher an als bei den mit Aliskiren behandelten Patienten (Andersen K, J Hypertens 26:589-599, 2008).  In der Studie von Solomon et al. wurden 465 Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie täglich randomisiert entweder mit 300 mg Aliskiren, 100 mg Losartan oder der Kombination aus Aliskiren und Losartan für 9 Monate therapiert. Die Reduktion des Blutdrucks und der linksventrikulären Hypertrophie war zwischen allen drei Gruppen vergleichbar. Ein additiver Effekt (auf Blutdruck und linksventrikuläre Hypertrophie) ließ sich in dieser Studie durch die Kombination von Aliskiren und Losartan nicht nachweisen (Abb. 3).

Die Autoren schlossen aus ihrer Untersuchung, dass Aliskiren vergleichbar wirksam wie Losartan die myokardiale Endorganschädigung bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie reduziert (Solomon SD, Circulation 119:530-537, 2009). Die linksventrikuläre Hypertrophie ist ein Marker der kardialen Endorganschädigung bei mehr als 30 % der Patienten mit Hypertonie und ein Risikofaktor der kardiovaskulär bedingten Morbidität und Mortalität. Die Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie reduziert die Inzidenz kardialer Ereignisse bei Patienten mit Hypertonie. Eine effektive Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie lässt sich durch eine optimale Blutdruckeinstellung erzielen, vor allem durch eine Therapie mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren.

Im Hinblick auf die Blutdrucksenkung ist Aliskiren wirksamer als Hydrochlorothiazid (Schmieder RE, Circulation 119:417-425, 2009). Eine Monotherapie mit 12,5-25 mg Hydrochlorthiazid ist allerdings keine sehr effektive antihypertensive Therapie, auch wenn in den USA mehr als 130 Millionen Vorschreibungen für Hydrochlorothiazid pro Jahr in Mono- oder Kombinationstherapie erfolgen. Auch in den JNC (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure)-7-Empfehlungen gilt Hydrochlorothiazid als Antihypertensivum der ersten Wahl (Messerli FM, Circulation 119:371-373, 2009).

Wegen der reduzierten Feedback-Wirkung auf die Reninsekretion ist eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems sowohl unter einer Therapie mit ACE-Hemmern als auch unter einer Therapie mit einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit einem Anstieg der zirkulierenden Renin-Konzentration und der Plasma-Renin-Aktivität verbunden (Abb. 4). Mit zunehmender Angiotensin-I-Bildung unter ACE-Hemmertherapie gewinnen alternative Wege zur Generierung von Angiotensin II (z. B. via Chymase vor allem in der Niere) an Bedeutung („ACE-Inhibitor-Escape-Phänomen“). Unter einer Therapie mit Sartanen wird vermehrt Angiotensin I und Angiotensin II generiert. Dieses Problem besteht bei einem direkten Renininhibitor nicht. In Abwesenheit von Renin wird kein Angiotensin I und Angiotensin II gebildet (Gradman AH, J Am Coll Cardiol 51:519-528, 2008), die Reninkonzentration steigt allerdings deutlich an. Tabelle 1 zeigt den Vorteil von Aliskiren gegenüber ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten anhand der Plasma-Renin-Konzentration, der Plasma-Renin-Aktivität sowie der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel.

Kardiale Vorteile durch Aliskiren?

Die klinische Relevanz der Reninhemmung durch Aliskiren und damit verbunden die Frage nach möglichen Vorteilen von Aliskiren gegenüber Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten muss gegenwärtig unbeantwortet bleiben, da wie bei allen neuen Substanzen entsprechende Outcome-Studien mit sog. harten Endpunkten fehlen müssen. Es gibt jedoch indirekte Hinweise und experimentelle (präklinische) Studien, die dafür sprechen, dass eine Reninsenkung von klinischer Relevanz ist: Die Plasma-Renin-Aktivität gilt als Risikofaktor für Myokardinfarkt bei Hypertonikern und für mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetikern (McInnes GT, J Hum Hypertens 21:766-769, 2007). In der Studie von Alderman et al. wurde die prognostische Bedeutung der Plasma-Renin-Aktivität (angegeben als Renin-Profil: Plasma-Renin-Aktivität aufgetragen gegen die Natriumausscheidung mit dem Harn) bei 1717 Patienten mit leichter bis mittel-schwerer Hypertonie geprüft: 12 % wurden als Hoch-Renin-Patienten klassifiziert, 56 % wurden als Normal-Renin-Patienten klassifiziert und 32 % wurden als Niedrig-Renin-Patienten
klassifiziert. Bei gleichen Blutdruckwerten in den untersuchten Gruppen
(151±19/100±10 vs 151±19/97±10 vs 151±20/96±11 mmHg) wurden im Untersuchungszeitraum von 8,3 Jahren 27 Myokardinfarkte beobachtet und die Inzidenz des Myokardinfarktes (pro 1000 Patientenjahre) nach Adjustierung für andere Risikofaktoren für die drei oben aufgeführten Gruppen wie folgt berechnet: 14,7 vs 5,6 vs 2,8. Die Mortalitätsrate der Patienten lag in der Hoch-Renin-Gruppe bei 9,3, in der Normal-Renin-Gruppe bei 5,3 und in der Niedrig-Renin-Gruppe bei 3,9 (Alderman MH, N Engl J Med 324:1098-1104, 1991). In der ALOFT (The Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment)-Studie wurden symptomatische Patienten mit Herzinsuffizienz und optimaler Therapie mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern und Beta-Blockern additiv mit 150 mg Aliskiren  behandelt. Im Vergleich zu einer additiven Therapie mit Plazebo reduzierte Aliskiren bei diesen Patienten deutlich die NT-pro BNP-Spiegel (762 versus 244 pg/ml; p=0,0106). Die Autoren schlossen aus ihrer Studie auf günstige neurohumorale Effekte von Aliskiren bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (McMurray JJV, Circ Heart Fail 1:17-24, 2008).

Nach Myokardinfarkt wird das Renin-Angiotensin-System aktiviert und spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der ischämischen Kardiomyopathie. Tierexperimentell hat sich zeigen lassen, dass Aliskiren (in Blutdruck-neutraler Dosierung) die linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt signifikant verbessert (Westermann D, Circulation 52:1068-1075, 2008).

Renin als profibrotischer Faktor

Am Modell der experimentell induzierten Nierenarterienstenose konnten Krebs et al. eine vermehrte intrarenale Expression von Renin (und des Reninrezeptors) nachweisen. Unter antihypertensiver Therapie nahm die intrarenale Renin-Expression um den Faktor 1000 zu (ohne Down-Regulation des Rezeptors). Aus der engen Korrelation von Renin-Expression und der Zunahme renovaskulärer und tubulointerstitieller Läsionen schlossen die Autoren auf eine profibrotische Wirkung von Renin (Krebs C, Kidney Int 72:725-730, 2007). Diese Daten bestätigen tierexperimentelle Arbeiten von Hamming et al.: Bei nephrotischem Syndrom nehmen unter ACE-Hemmertherapie glomeruläre Läsionen und die Proteinurie ab, tubulointerstitielle Läsionen (interstitielle Fibrose) aber zu. Die  Autoren schlossen auf eine profibrotische Rolle von Renin unabhängig von den Effekten der Angiotensin-I-Produktion durch Renin (Hamming I, J Pathol 209:129-139, 2006). Eine Therapie mit Angiotensin II-Typ-1-Rezeptorantagonisten lässt den Angiotensin-II-Typ- 2-Rezeptor unbeeinflusst. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass dieser Rezeptor an der intrarenalen Inflammation durch Aktivierung von NF-KB und Induktion von Chemokinen beteiligt ist (Wolf G, Kidney Int 67:799-812, 2005).

Ein Benefit der Therapie mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten beruht auf einer Reduktion von Wachstumsfaktoren (Gradman AH, J Am Coll Cardiol 51:519-528, 2008). Allerdings ist diese Hemmung unvollständig und bedarf der additiven Reninblockade. Renin induziert auch unabhängig von Angiotensin II Hypertrophie, Fibrose und Apoptose (Abb. 4).
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind klinische Daten ausständig, die zeigen, ob derartig aktivierte Signalwege zum Vorteil der Patienten durch Aliskiren gehemmt werden können.

Eliminationshalbwertszeit

Ein wichtiges und klinisch hochrelevantes Unterscheidungsmerkmal zwischen Aliskiren und den Sartanen ist die Eliminationshalbwertszeit. Sie liegt für Aliskiren bei ca. 40 Stunden, während sie für Candesartan mit ca. 9 Stunden, für Eposartan mit 5-9 Stunden, für Irbesartan mit 11-
15 Stunden, für Losartan mit 2 Stunden (aktiver Losartan-Metabolit E-3174 6-9 Stunden), für Olmesartan mit 10-15 Stunden, für Valsartan mit ca. 9 Stunden und für Telmisartan mit ca. 20 Stunden angegeben wird. Für Low-Compliance-Patienten hat sich Amlodipin mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 45 Stunden als effektives Antihypertensivum erwiesen. Es liegt auf der Hand, dass diese klinische Bedeutung aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit auch Aliskiren zukommt. Eine adäquate Blutdruckeinstellung ist Ursache für zwei Drittel der Schlaganfälle und 50 % der ischämischen Herzerkrankung. Bei einer täglichen Dosis von 150 mg Aliskiren stellen sich nach etwa sieben Tagen konstante Plasmaspiegel ein, so dass – ähnlich wie bei Amlodipin – ein Blutdruckanstieg bei den Patienten 24 Stunden nach der letzten Aliskireneinnahme (und darüber hinaus) nicht zu erwarten ist.

Kombinationsstudien

Beim direkten Vergleich zwischen Losartan und Aliskiren (37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg) konnte bei Patienten mit milder und mittel-schwerer Hypertonie die dosisabhängige Blutdrucksenkung von Aliskiren bestätigt werden. Dosisabhängig sind auch die Effekte der ACE-Hemmer und Sartane. Entsprechend war die Blutdrucksenkung unter 300 mg Aliskiren am stärksten. Dosisabhängig ging auch die Plasma-Renin-Aktivität unter Aliskiren-Therapie um 55 % (unter 150 mg Aliskiren) bzw. 83 % (unter 300 mg Aliskiren) im Vergleich zum Ausgangswert zurück, während die Plasma-Renin-Aktivität unter Therapie mit 100 mg Losartan pro Tag um 110 % anstieg (Jensen C, Nat Rev Drug Discover 7: 399-410, 2008).
Der Anstieg der Plasma-Renin-Konzentration unter Aliskirentherapie ist höher als unter Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern. Es muss künftig geklärt werden, ob dieser Anstieg der Plasma-Renin-Konzentration durch Stimulation der (Pro)Renin-Rezeptoren unerwünschte biologische Effekte induzieren kann (Verdechi P, Vasc Health Risk Manag 4:971-981, 2008). In der Studie von Uresin et al. wurden 837 Patienten mit Diabetes und Hypertonie entweder mit 150 mg Aliskiren pro Tag (mit Steigerung der Dosis auf 300 mg/Tag nach 4 Wochen) oder 5 mg Ramipril pro Tag (mit Steigerung der Dosis auf 10 mg/Tag nach 4 Wochen) oder mit der Kombination von Aliskiren und Ramipril für 8 Wochen therapiert. Aliskiren reduzierte die Plasma-Renin-Aktivität in der Monotherapie um 66 %, in der Kombinationstherapie um 48 %, die Reninkonzentration stieg entsprechend an. Von besonderem Interesse ist die beobachtete Rate an Husten:

    • 4,7% unter Ramipril-Monotherapie

    • 1,8% unter der Kombinationstherapie von Aliskiren und Ramipril (p=0,08)
 

    • 2,1% unter Aliskiren-Monotherapie (Uresin Y, J Renin Angiotensin Aldosterone
      Syst 8:190-198, 2007).
 

Eine mögliche Erklärung für diese Befunde wird in einer Reduktion von Bradykinin durch Aliskiren gesehen (Saijoumaa O, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 9:176, 2008).

Daten aus Kombinationsstudien zwischen Aliskiren und Hydrochlorothiazid, Aliskiren und ACE-Hemmern sowie Aliskiren und Angiotensin-II-Blockern sind wichtig, weil sie zeigen, dass Aliskiren in der Lage ist, die Thiaziddiuretika-induzierten, ACE-Hemmer-induzierten und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten-induzierten Anstiege der Plasma-Renin-Aktivität zu antagonisieren. Diese Daten sind auch wichtig, weil sie die antiproteinurische Potenz von Aliskiren im Vergleich zu ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern demonstrieren: In der größten Studie (IMPROVE Trial) ließ sich bei Typ-2-Diabetikern unter maximaler Dosierung von Ramipril in Kombination mit Irbesartan keine additive Reduktion der Proteinurie trotz signifikanter Blutdrucksenkung durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie nachweisen (Bakris GL, Kidney Int 72:879-885, 2007). Im Gegensatz dazu ließ sich in der AVOID (The Aliskiren in the Evaluation of Proteinurie in Diabetes)-Studie unter der kombinierten Therapie von Aliskiren und Losartan im Vergleich zu Losartan mit Plazebo eine additive Reduktion der renalen Proteinausscheidung (Albuminurie) ohne additive Blutdrucksenkung bei Typ 2-Diabetikern erzielen (Parving HH, N Engl J Med 358:2433-2446, 2008). In dieser Studie erfährt  man auch, dass unter Aliskiren- und Losartan-Therapie Hyper-
kaliämien mit 5 % nicht häufiger auftraten als unter der Kombinationstherapie von Losartan mit Plazebo (Hyperkaliämie in  5,7 % der Fälle). Die renale Albuminexkretion ist in vielen Studien mit der renalen Progression, mit extrarenalen Komplikationen und der renalen Anämie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie assoziiert. Natürlich muss nachgewiesen werden, dass Aliskiren diese Komplikationen und die Mortalität bei Typ-2-Diabetikern und anderen Risikogruppen auch senkt. Bei Patienten mit membranöser Glomerulonephritis und einer Proteinurie von 2,4 g/Tag unter ACE-Hemmer- und Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie ließ sich durch die zusätzliche Gabe von Aliskiren (maximale Dosis 300 mg/Tag) die Proteinurie der 9 untersuchten Patienten <500 mg/Tag senken (Gupta A, Clin Exp Nephrol, March 3, 2009 (Epub ahead of print)). Auch diese Daten bedürfen der Bestätigung durch kontrollierte Studien.
 
In der Studie von Littlejohn et al. erhielten die 556 Patienten mit Hypertonie (definiert als diastolische Blutdruckwerte ≥95 aber <110 mmHg) zunächst die Kombination von 150 mg Aliskiren und 5 mg Amlodipin für zwei Wochen, danach die Kombination von 300 mg Aliskiren und 10 mg Amlodipin für 52 Wochen. Falls nach 10 Wochen Blutdruckwerte <140/90 mmHg nicht erreicht wurden, konnte additiv Hydrochlorothiazid gegeben werden. Nach 54 Wochen wurde der Blutdruck im Mittel um 24,2/15,5 mmHg (n=452) gesenkt, das primäre Behandlungsziel (Blutdruck <140/90 mmHg) wurde bei 74,3 % der Patienten erreicht. Bei Patienten mit Hypertonie-Stadium 2 gelang durch die angegebene Kombinationstherapie eine
Blutdrucksenkung um 29,1/17,1 mm Hg, das primäre Behandlungsziel wurde bei 67,0 % dieser Patienten erreicht. Nebenwirkungen unter der Kombination von Aliskiren und Amlodipin waren vor allem periphere Ödeme (22,7 %), Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Bronchitis (Littlejohn TW, Curr Med Res Opin, March 2, 2009 (Epub ahead of print)). Durch Aliskiren kann offensichtlich die Amlodipin-induzierte periphere Ödembildung nicht antagonisiert werden.

Nicht unerwartet war die Kombination von Aliskiren (150 mg oder 300 mg/Tag)
und Hydrochlorothiazid (25 mg/Tag) wirksamer als die Monotherapie mit Hydrochlorothiazid allein. Unter Kombinationstherapie waren Hypokaliämien <3,5 mmol/l signifikant seltener als unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie (Blumenstein M, Curr Med Res Opin, Febr 26, 2009 (Epub ahead of print)).

Interaktion zwischen Aliskiren und anderen Medikamenten

Aliskiren beeinträchtigt nur wenig die Cytochrom-P450-Enzymaktivität und ist auch nicht extensiv proteingebunden. Aliskiren wird vorwiegend unmetabolisiert mit dem Stuhl ausgeschieden. Etwa ein Viertel der intestinal resorbierten Dosis wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Etwa 20 % werden vor allem via CYP3A4 metabolisiert. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen nicht erforderlich (Buczko W, Pharmacol Rep
60:623-631, 2008). Potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka sind selten.
Einige wesentliche Interaktionen bestehen allerdings:
 

 

•     • Durch die Kombination mit Irbesartan werden die maximalen Aliskiren-Spiegel um 50 %    gesenkt. Dennoch hat sich in der Studie von O´Brien et al. eine additive Blutdrucksenkung durch die Kombination von Aliskiren (75 mg oder 150 mg pro Tag und Irbesartan (150 mg pro Tag im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie nachweisen lassen (O´Brien E, Hypertension     49:276-284,2007).

    • Durch die Kombination von Aliskiren mit Furosemid werden die maximalen Furosemid-Spiegel um 50 % gesenkt, die AUC (area under the curve) um 30 %.

    • Durch die Kombination mit Ketoconazol (2 x 200 mg/Tag) steigen die    Plasma-Aliskiren-Spiegel um 80 %. Dadurch lassen sich mögliche Nebenwirkungen gerade unter dieser Kombination erklären. Die Pharmakokinetik von z. B. Valsartan, Ramipril, Amlodipin, Atenolol, Hydrochlorothiazid, Lovastatin oder Digoxin wird durch Aliskiren nicht     beeinflusst (Buczko W, Pharmacol Rep 60:623-631, 2008).

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Aliskiren wird in der Regel gut vertragen. Mögliche Nebenwirkungen betreffen Diarrhoe, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Schwindel, Müdigkeit, Rückenschmer-zen, gastrointestinale Erkrankungen und Nierensteine. Husten und Angioödeme sind möglich, wenn auch deutlich seltener als unter ACE-Hemmer-Therapie. Eine ACE-Hemmer-Unverträglichkeit gilt - wie bei Sartanen - als eine Indikation für eine Therapie mit Aliskiren. Trotz der geschilderten unerwünschten Wirkungen von Aliskiren sind die Nebenwirkungen nicht häufiger als unter Plazebotherapie.

Wie bei allen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind Hyperkaliämien möglich. Als Kontraindikationen gelten bilaterale Nierenarterienstenosen und die Schwangerschaft (Buczko W, Pharmacol Rep 80:623-631, 2008).

Zusammenfassung:

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine herausragende Rolle im Rahmen der Hypertonie, kardiovaskulärer, renaler und metabolischer Erkrankungen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bewirken nur eine inkomplette Suppression des Renin-Angiotensin-Systems. Es ist  liegt daher auf der Hand, nach einer Medikation mit einer effektiveren Suppression des Renin-Angiotensin-Systems zu suchen. Eine solche Substanz ist offensichtlich der Renininhibitor Aliskiren.

Unterschiede zwischen Aliskiren, ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern betreffen nicht nur die bedeutend längere Halbwertszeit von Aliskiren im Vergleich zu ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, sondern auch die  Plasma-Renin-Aktivität sowie Angio-tensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel: Hemmung durch Aliskiren, Stimulation durch Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und ACE-Hemmer. Renin stimuliert Wachstum, Proliferation, Fibrose und Apoptose unabhängig von Angiotensin I und Angiotensin II.

Daher ist ein direkter Renininhibitor eine entscheidende Bereicherung für die Behandlung von Patienten mit Hypertonie sowie kardiovaskulärer, renaler und metabolischer Erkrankungen, um mögliche Zielorganschäden zu reduzieren oder zu verhindern. Wie bei jeder neuen Substanz fehlen allerdings gegenwärtig (noch) Endpunktstudien.  

Autor:
Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Medizinische Universitätsklinik III
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
A-1190 Wien