Salivary phosphate-binding chewing gum reduces hyperphosphatemia in dialysis patients
Savica V et al., J Am Soc Nephrol 2009; 20:639-644

In uremic patients, hyperphosphatemia is associated with cardiovascular calcification and increased cardiovascular mortality. Despite the use of phosphate binders, only half of hemodialysis (HD) patients achieve recommended serum phosphate levels.
A hyperphosphoric salivary content, which correlates linearly with serum phosphate, has been reported in HD patients.

We hypothesized that binding salivary phosphate during periods of fasting in addition to using phosphate binders with meals could improve the treatment of hyperphosphatemia. We assessed the phosphate-binding capacity of the natural polymer chitosan by (31)P nuclear magnetic resonance and established that 10 and 20% (wt/vol) middle viscosity chitosan solutions bind 30 and 50% of the phosphate contained in PBS, respectively. Thirteen HD patients with serum phosphate levels >6.0 mg/dl despite treatment with sevelamer hydrochloride chewed 20 mg of chitosan-loaded chewing gum twice daily for 2 wk at fast in addition to their prescribed phosphate-binding regimen. Salivary phosphate and serum phosphate significantly decreased during the first week of chewing; by the end of 2 wk, salivary phosphate decreased 55% from baseline (73.21 +/- 19.19 to 33.19 +/- 6.53; P < 0.00001), and serum phosphate decreased 31% from baseline (7.60 +/- 0.91 to 5.25 +/- 0.89 mg/dl; P < 0.00001).

Salivary phosphate returned to baseline by day 15 after discontinuing the chewing gum, whereas serum phosphate levels took 30 d to return to baseline. Parathyroid hormone and serum calcium concentrations were not affected by the gum. In conclusion, adding salivary phosphate binding to traditional phosphate binders could be a useful approach for improving treatment of hyperphosphatemia in HD patients.

Die Hyperphosphatämie ist eine Komplikation bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Die Hyperphosphat-ämie ist ein Risikofaktor der Gefäßverkalkung und mit der Mortalität der Patienten assoziiert (Ganesh SK, J Am Soc Nephrol 12:2131-2138, 2001).

Serum-Phosphatwerte > 6,5 mg/dl, ein Serum-Calcium-Phosphat-Produkt > 70 mg2/dl2 und ein Parathormonwert > 495 pg/ml sind mit einer gesteigerten extrazellulären Kalzifikation assoziiert (Emmett M, Kidney Int Suppl 90:S25-S32, 2004). Je höher der Phosphatspiegel, desto höher das relative Mortalitätsrisiko. Etwa 40 % der Hämodialysepatienten haben Phosphatwerte > 6,5 mg/dl. Das Risiko dieser Patienten ist 1,27fach höher als das Risiko von Dialysepatienten mit Phosphatwerten zwischen 2,4 und 6,5 mg/dl. Etwa 2/3 der täglichen Phosphatzufuhr werden im Dünndarm absorbiert. Eine normale Phosphathomöostase wird aufrechterhalten durch eine entsprechende renale Phosphatexkretion (Uribarri J, Semin Dial 20:295-301, 2007).

Eine Hyperphosphatämie manifestiert sich üblicherweise mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1.73m2. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erfolgt eine Phosphatkontrolle durch eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verwendung von Phosphatbindern und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz auch durch eine Verlängerung der Dialysedauer und Steigerung der Dialysefrequenz (Urbarri J, Semin Dial 20:295-301, 2007; Kestenbaum B, Semin Dial 20:286-294, 2007).
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und bei Hämodialysepatienten findet man eine erhöhte Phosphatexkretion mit dem Speichel, unabhängig von der Nahrungsaufnahme (Savica V, Nephron Physiol 105:52-55, 2007; Savica V, J Renal Nutr 18:87-90, 2008).
Die Speichel-Phosphatkonzentration korreliert bei Patienten mit chronischer Nieren-erkrankung mit dem Serum-Kreatinin. Bei Hämodialysepatienten korreliert die Serum-Phosphatkonzentration mit dem Speichel-Phosphatgehalt. Der Speichel-Phosphatgehalt ist etwa 5fach höher als die Serum-Phosphatkonzentration (Savica V, Nephron Physiol 105:52-55, 2007).
Bei Hämodialysepatienten mit einem Serum-Phosphat ≥ 6 mg/dl und einem Speichel-Phosphat ≥ 20 mg/dl kann diese Phosphatmenge bei 500-700 ml Speichel pro Tag über die Phosphatzufuhr mit der Nahrung hinaus offensichtlich zur Hyperphosphatämie der Hämodialysepatienten beitragen, da auch dieser Phosphatanteil intestinal absorbiert wird. Aus diesen Daten lässt sich auch die ungenügende Phosphatsenkung durch die Therapie mit Phosphatsenkern (eingenommen während der Nahrungsaufnahme) erklären.

In der Studie von Savica et al. erhielten 13 Hämodialysepatienten mit Serum-Phosphat > 6,0 mg/dl trotz Sevelamertherapie zweimal täglich zwischen den Mahlzeiten einen Chitosan-haltigen (20 mg) Kaugummi für jeweils eine Stunde. Nach zwei Wochen ging der Speichel- Phosphatgehalt um 55 % und das Serum-Phosphat um 31 % zurück (Savica V, J Am Soc Nephrol 20:639-644, 2009).

Chitosan hat eine der Cellulose ähnliche Struktur mit geringer Toxizität. Durch Verdauungs- enzyme wird Chitosan nicht gespalten. Erfahrungen mit Chitosan gibt es bislang bei der Therapie übergewichtiger Patienten (mit dem Ziel der Gewichtsreduktion) und in der Therapie von Hyperlipidämien (Koide SS, Nutr Res 18:1091-1101, 1998; Jull AB, Cochrane Database Syst Rev 16: CD003892, 2008). Die bei Dialysepatienten verwendete Chitosandosis von 2 x 20 mg pro Tag ist deutlich geringer als die für die Behandlung von Übergewicht und Hyperlipidämien verwendeten Chitosandosen (1,0-1,5 g/Tag). Die optimale Chitosandosis für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist gegenwärtig nicht klar, weitere Studien sind notwendig.

Interessant ist die Beobachtung einer Persistenz niedriger Phosphatwerte auch zwei Wochen nach Absetzen von Chitosan. Spekuliert wird über mucoadhäsive Eigenschaften (durch Bindung im Bereich des Intestinaltrakts) von Chitosan mit Persistenz der Phosphatbindung (Eknoyan G, J Am Soc Nephrol 20:453-464, 2009).

Autor:
Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Medizinische Universitätsklinik III
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
A-1190 Wien