Ziel und Anspruch

KDIGO: Kidney Disease – Improving Global Outcomes wurde vor 5 Jahren als unabhängige Organisation gegründet, mit dem satzungsgemäßen Ziel, die Behandlungen und Prognosen von Patienten mit Nierenerkrankungen durch die Entwicklung und Implementierung von Leitlinien weltweit zu verbessern.   
      
Knapp 15 Jahre zuvor hat das Institute of Medicine die Entwicklung von Leit-linien als entscheidendes Werkzeug einer Evidenz-basierten Medizin empfohlen. Trotz einer insgesamt viel zu geringen Zahl an klinischen Studien ist deren Zahl zu groß und sind deren Ergebnisse vielfach zu komplex, um sie in der Breite eines Fachgebietes zu überschauen. Das Ziel von Leitlinien ist es deshalb, die Ergebnisse klinischer Forschung einem systematischen Review zu unterziehen und daraus Handlungsempfehlungen für Diagnostik und Therapie abzuleiten (Abbildung 1). Gleichzeitig werden dadurch Wissenslücken verdeutlicht, die idealerweise Ausgangspunkte für weitere Forschung darstellen.

So attraktiv das Konzept der Leitlinien ist, so ist es doch auch mit Risiken und Problemen verbunden. Die Methodik der Leitlinienentwicklung muss ähnlich hohen Anforderungen an Systematik, Transparenz und Objektivität genügen, wie sie für die klinischen Studien selber gelten. Der systematische Review von publizierten Ergebnissen, die Extraktion von Daten aus publizierten Studien und der Vergleich von Studienergebnissen sind, wenn sie qualifiziert durchgeführt werden, mit einem großen Aufwand verbunden. Auch die Interpretation der Ergebnisse ist komplex und selbst von Experten nicht ohne weiteres einfach zu leisten. Fachgesellschaften versuchen dennoch vielfach, mit Leitlinien ihr Profil zu schärfen. Die Industrie fördert Leitlinienentwicklungen besonders auf den Gebieten, die kommerziell attraktiv sind, was dazu führen kann, dass auf bestimmten Gebieten große Redundanz und geradezu ein Wettstreit in der Leitlinienentwicklung besteht, während für andere Gebiete keine Ressourcen zur Leitlinienentwicklung zur Verfügung stehen.

Im Bereich der Nephrologie sind die Vorteile und Risiken der Leitlinienentwicklungen in eindrucksvoller Weise nachvollziehbar. Die in den USA von der National Kidney Foundation gestarteten Initiativen zur Leitlinienentwicklung begannen 1997 zunächst im Bereich der Dialyse als DOQI: Dialysis Outcome Quality Initiative. Sie wurden dann auf den Bereich der Behandlung nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz in Form von KDOQI: Kidney Disease Outcome Quality Initiative erweitertet. Damit sind wesentliche Impulse gesetzt worden, die zu einer intensiven Auseinandersetzung mit verschiedenen Therapieaspekten geführt haben und das Fachgebiet nachhaltig geprägt haben. Allein die Leitlinie über die Definition und Stadieneinteilung von chronischer Nierenerkrankung hat Praxis und Forschung in diesem Bereich maßgeblich beeinflusst. In Europa hat die ERA-EDTA 1999 begonnen, European Best Practice Guidelines (ERBP) zu entwickeln und auch in Kanada, Australien und Großbritannien wurden Therapieleitlinien für Nierenerkrankungen entwickelt, um allein diejenigen in englischer Sprache zu nennen. Die Behandlungsbedingungen und das Krankheitsspektrum in verschiedenen Regionen der Welt sind sicher zum Teil auch unterschiedlich, so dass Empfehlungen regional
angepasst werden müssen, aber die wissenschaftliche Evidenz, auf die sich diese
Empfehlungen stützen, ist letztlich überall dieselbe. Die Folge einer unkoordinierten Entwicklung von Leitlinien durch verschiedene Gesellschaften ist letztlich eine große Redundanz und damit ein wenig sinnvoller Einsatz von Ressourcen. So wurden beispielsweise zwischen 1998 und 2007 allein in den USA und Europa sechs englischsprachige Leitlinien zur Anämietherapie publiziert, aber keine einzige zur Behandlung von Nierenerkrankungen mit einer bestimmten Ätiologie.

Ziel von KDIGO ist es, dieser Entwicklung gegenzusteuern, den Prozess der Leitlinienentwicklung unabhängig, aber in Kooperation mit Fachgesellschaften international zu koordinieren und das Spektrum der Leitlinien in Zusammenhang mit der Behandlung von Nierenerkrankungen unter Berücksichtigung des klinischen Bedarfs und der vorhandenen
Evidenz schrittweise zu erweitern. Gleichzeitig sollen Mechanismen für regelmäßige Updates etabliert werden. Dabei werden hohe Standards gesetzt im Hinblick auf Methodik und Qualität der Leitlinien, in der Hoffnung, dass dadurch letztendlich die Patientenversorgung weltweit verbessert werden kann. Die Entwicklung von KDIGO in den letzten Jahren zeigt, dass die Organisation auf sehr gutem Wege ist, diese Ziele zu verwirklichen. Auf keinem anderen Gebiet der Medizin ist es bislang gelungen, mit ähnlicher Konsequenz die Leitlinienentwicklung international zu koordinieren und zu strukturieren, so dass die Nephrologie hier auch eine über das Fachgebiet hinausgehende Vorreiterrolle übernimmt.

Struktur und Management

KDIGO ist als gemeinnützige Stiftung in Belgien eingetragen. Die Verantwortung für die Organisation trägt ein Board of Directors, das mit etwa fünfzig Personen aus allen Regionen der Welt besetzt ist, überwiegend klinisch tätige Nephrologen, aber auch Patientenvertreter und Vertreter angrenzender Fachgebiete (Abbildung 2). Das Board of Directors wählt ein Executive Committee, das die Aktivitäten von KDIGO steuert und von zwei Co-Chairs geleitet wird. Alle Positionen unterliegen einem Rotationsprinzip und ein Nominating Committee erarbeitet regelmäßig Vorschläge für Neubesetzungen. Ehemalige Mitglieder des Boards unterstützen KDIGO weiterhin als Mitglieder eines Board of Counselors. Mit dem administrativen Management hat KDIGO die National Kidney Foundation in den USA beauftragt, die durch DOQI und KDOQI bereits über langjährige Erfahrung und hohe Professionalität auf dem Gebiet der Leitlinienentwicklung verfügt.  

Unabhängige internationale Arbeitsgruppen und professioneller Evidenz-Review  

Die Leitlinien werden von internationalen Arbeitsgruppen entwickelt, die in der Regel 15-20 Personen umfassen und von zwei Kollegen gemeinsam geleitet werden. Die  Zusammensetzung der Arbeitsgruppen ist grundsätzlich international und berücksichtigt Expertise in allen Teilbereichen, die für ein bestimmtes Leitlinienprojekt wichtig sind. In der Regel sind auch Kollegen aus der pädiatrischen Nephrologie daran beteiligt. Die Arbeit dieser Gruppen erstreckt sich über mindes-tens eineinhalb Jahre und umfasst neben regelmäßigen Kontakten über E-mail und Telefonkonferenzen üblicherweise auch vier mehrtägige Arbeitstreffen.

Kernstück der Leitlinienentwicklung ist die systematische Erfassung und Analyse von Ergebnissen publizierter klinischer Studien. Wichtig ist, dass dabei die Schlussfolgerungen der Autoren nicht direkt übernommen werden, sondern die tatsächlichen Daten und Ergebnisse
aus den Veröffentlichungen nach vorbe-stimmten Kriterien extrahiert werden. Dadurch werden ein Vergleich und eine verbindende Analyse verschiedener Studien ermöglicht. Diese Analysen erfordern ein spezifisches Training und sind mit hohem Aufwand verbunden. KDIGO knüpft auch hier an die hervorragende Erfahrung von KDOQI an und hat für seine Leitlinien das Evidenz Review Center am Tufts New England Medical Center in Boston beauftragt. Hier wird für jedes Leitlinienprojekt ein von einem erfahrenen Wissenschaftler geleitetes Team  zusammengestellt, das die Tätigkeit der Arbeitsgruppe, die die Leitlinie erarbeitet, während des ganzen Prozesses begleitet und maßgeblich unterstützt.          

Qualität der Evidenz und Gewichtung der Empfehlungen  

Art und Umfang der Evidenz, die bestimmte Handlungsempfehlungen stützen, sind
sehr unterschiedlich. Die Qualität der Evidenz und zusätzliche Erwägungen bestimmen die Gewichtung der Empfehlungen. Um beides festzulegen, ist ebenfalls eine transparente, klar beschriebene Methodik notwendig. Verschiedene Organisationen, die Leitlinien entwickeln, verwenden dafür unterschiedliche Systeme. International zunehmende Bedeutung hat das so genannte GRADE-System,  für das sich auch KDIGO nach langen und intensiven Diskussionen grundsätzlich entschieden hat (Uhlig S, Kidney Int 70:3058-2065, 2006) (Abbildung 3). GRADE differenziert im Hinblick auf die Qualität der Evidenz zwischen vier verschiedenen Kategorien: Stark, mittel, niedrig, sehr niedrig. Für die Empfehlungen gibt es zwei Kategorien - stark und schwach. Während Empfehlungen in der ersten Kategorie nur in Ausnahme-
fällen nicht angewandt werden sollen, erfordern Empfehlungen in der zweiten Kategorie ein sorgfältigeres Abwägen im Einzelfall, vielfach unter Miteinbeziehung des Patienten und Berücksichtigung seiner Präferenzen. Daneben gibt es eine dritte Kategorie von Empfehlungen zu Punkten, für die ein systematischer Evidenz-Review praktisch nicht möglich ist, und die deshalb keiner Kategorie zugeordnet werden (ungraded statements). Dazu gehören beispielsweise Empfehlungen zur Frequenz von Laboruntersuchungen.   

In jedem Fall basieren Empfehlungen auf der vorhandenen Evidenz und der Interpretation und Abwägung durch Experten. Eine der zentralen Fragen bei der Leitlinienentwicklung ist, wieweit Empfehlungen aufgenommen werden sollen, die überwiegend auf Expertenmeinung beruhen, weil zu bestimmten Punkten kaum Evidenz vorhanden ist. Diese Frage ist in Zusammenhang mit Nierenerkrankungen leider von besonderer Bedeutung, weil die Zahl der randomisiert kontrollierten Studien in der Nephrologie viel niedriger ist als in anderen Fachgebieten (Strippoli GF, J Am Soc Nephrol 15:411-419, 2004).  

Je mehr Empfehlungen gegeben werden, die primär auf Expertenmeinung beruhen, umso mehr besteht das Risiko, vom Konzept der Evidenz-basierten Medizin abzuweichen. Beschränkt man aber umgekehrt Leitlinien auf Empfehlungen, die durch harte Evidenz aus klinischen Studien gestützt werden, kann man zu den meisten Fragen überhaupt keine Empfehlungen abgeben. Damit würden Leitlinien sehr fragmentarisch bleiben und nicht den Zweck erfüllen, eine an der jeweiligen Thematik orientierte, umfassende Orientierung für die Patientenbetreuung zu geben. Die Diskussion um den richtigen Mittelweg ist innerhalb von KDIGO in Zusammenhang mit der soeben abgeschlossenen Entwicklung der Leitlinie zum Knochenstoffwechsel noch einmal sehr intensiv geführt worden.
Dabei erfolgte eine klare Festlegung dahingehend, dass überwiegend auf Expertenmeinung gestützte Empfehlungen in Ergänzung zu den auf harter Evidenz basierenden Empfehlungen sinnvoll und nötig sind. Umso wichtiger ist es aber, dass die - vielfach schwache - Evidenzbasis deutlich und transparent gemacht wird, was durch die Verwendung des GRADE-Systems ermöglicht wird. Nötig ist auch, dass die Nutzer von Leitlinien sich die-se Limitierungen bewusst machen. Die Einhaltung von Empfehlungen, die nicht auf eindeutiger Evidenz beruhen, sollte nicht zum Behandlungsmaßstab gemacht werden. Auch dürfen derartige Empfehlungen nicht dazu führen, dass keine weiteren Studien zur Klärung der zu Grunde liegenden Fragen durchgeführt werden.  

Offener Review der Leitlinien

Die einzelnen Empfehlungen in einer Leitlinie werden von der zuständigen Arbeitsgruppe schrittweise entwickelt und die Formulierungen werden dabei häufig immer weiter präzisiert. In einem dazugehörigen Text wird die Empfehlung begründet und der Hintergrund dargestellt. Wesentlicher Bestandteil des Entwicklungsprozesses ist, dass ein fortgeschrittener Entwurf der Leitlinie zunächst von den Mitgliedern des Board of Directors gründlich begutachtet wird. Ein nächster Entwurf, in den die Arbeitsgruppe die dabei gemachten Anregungen und Kritikpunkte eingearbeitet hat, wird dann über das Internet einem öffentlichen Review zugänglich gemacht. Jeder Interessierte kann sich als Reviewer einschreiben und den Prozess damit aktiv unterstützen. Im Rahmen dieser Begutachtung wird das Einverständnis mit den einzelnen Empfehlungen abgefragt und es besteht die Möglichkeit zu detaillierten Kommentaren und Nachfragen. Alle während dieser Begutachtung gemachten Kommentare werden aufgearbeitet und an die Arbeitsgruppe weitergeleitet, die sie prüft und diskutiert und auf dieser Basis die Leitlinie erneut überarbeitet. Schluss-endlich wird in der Arbeitsgruppe über jede Empfehlung einzeln abgestimmt.    
                    
Leitlinienprojekte

Die Abbildung 4 gibt einen Überblick über die bisherigen Leitlinien, die durch DOQI/KDOQI und EBPG entwickelt wurden und zeigt die von KDIGO begonnenen und in Planung befindlichen Projekte. Die erste KDIGO-Leitlinie wurde 2008 zum Thema Hepatitis C publiziert. KDIGO wollte mit dieser Leitlinie bewusst ein Zeichen setzen, indem es ein Thema aufgriff, das von großer praktischer Relevanz, aber geringem kommerziellen Interesse ist und bislang nie in einer Leitlinie berücksichtigt wurde. Die zweite KDIGO-Leitlinie zum Knochen- und Mineralstoffwechsel bei Nierenerkrankungen wird bald publiziert werden. Eine Leitlinie zur Betreuung von Patienten nach Nierentransplantation wird in den nächsten Wochen zur öffentlichen Begutachtung zur Verfügung stehen. Leitlinien zum akuten Nierenversagen und zum Thema Glomerulonephritis sind in der Entwicklung.

Noch in diesem Jahr wird eine Leitlinie zur Behandlung des Bluthochdrucks bei Patienten mit Nierenerkrankungen begonnen und Anfang des nächsten Jahres wird voraussichtlich ein Update der KDOQI-Leitlinie zur Definition und Stadieneinteilung von chronischen Nierenerkrankungen durchgeführt. Insgesamt zielen die Pläne darauf ab, in Absprache mit anderen Organisationen Redundanz zu vermeiden, notwendige Updates zu realisieren und das Spektrum der verfügbaren Leitlinien umfassender zu machen.             

Internationale Konferenzen

Neben den Leitlinien gehören sogenannte Controversies Conferences zu den Hauptaktivitäten von KDIGO (Tabelle 1).
Diese Konferenzen bringen Experten aus allen Regionen der Welt  zusammen, um bestimmte kontroverse Aspekte in Zusammenhang mit der Diagnostik und Therapie von Nierenerkrankungen zu analysieren. Ziele sind eine Bestandsaufnahme über das vorhandene Wissen und Empfehlungen darüber, was auf der Basis des vorhandenen  Wissens getan werden kann und welche Erkenntnisse vordringlich hinzugewonnen werden müssen. Die Ergebnisse dieser Konferenzen werden als Positionspapiere in Kidney International publiziert und gehören dort zu den meistzitierten Beiträgen. Die Controversies Conferences können auch Empfehlungen zur Entwicklung einer Leitlinie durch eine entsprechende Arbeitsgruppe abgeben, und in mehreren Fällen waren sie bereits der Ausgangspunkt eines Leitlinienprojektes.

Finanzierung

Die Arbeit in allen Arbeitsgruppen und Gremien von KDIGO ist ehrenamtlich, aber der professionelle Evidenz-Review und professionelles Management haben ihren Preis. Das dafür notwendige Budget wird von industriellen Sponsoren aufgebracht. Einzelne Sponsoren können aber keine bestimmten Aktivitäten von KDIGO initiieren oder unterstützen. Sie tragen zu einer Gesamtfördersumme bei, und das Board of Directors entscheidet dann unabhängig über die jeweiligen Projekte, für die die Mittel verwandt werden. Auch persönliche Spenden haben bereits die Realisierung von Leitlinienprojekten unterstützt. Grundsätzlich wäre sicher auch die Förderung durch öffentliche Mittel sinnvoll, was aber bislang wenig realistisch erscheint.          

Verbreitung und Implementierung

Naturgemäß ist die Erstellung einer Leitlinie erst der Beginn eines Prozesses, der auf die Optimierung der Patientenversorgung abzielt. Jede KDIGO-Leitlinie wird zunächst als Supplement von Kidney International publiziert und ist gleichzeitig im Internet verfügbar. Für die weitere Umsetzung setzt KDIGO vor allem auf die Kooperationen mit regionalen und nationalen  Fachgesellschaften. So werden diese Gesellschaften aufgefordert, Leitlinien zu kommentieren und einzelne Empfehlungen soweit sinnvoll und nötig an lokale
Gegebenheiten und unterschiedliche Ressourcen anzupassen. Der Anspruch, globale Leitlinien zu entwickeln, bedeute nicht, dass KDIGO von einheitlichen Behandlungsbedingungen ausgeht. Der Evidenz-Review soll aber helfen, unter verschiedenen Bedingungen unterschiedliche Prioritäten zu setzen. Im Sinne einer angestrebten weiten Verbreitung der Leitlinien steht KDIGO im Gegensatz zu KDOQI auch Übersetzungen in andere Sprachen sehr offen gegenüber. Die eigentlichen Empfehlungen werden bereits von Mitgliedern des Boards in zahlreiche Sprachen übersetzt und sind im Internet (www.kdigo.org) verfügbar. Wer Interesse hat, eine komplette Leitlinie in eine andere Sprache zu übersetzen, kann das ohne Gebühr und ohne bürokratische Hürden tun. In den nächsten Jahren sollen auch noch weitere Instrumente zur Verbreitung und Umsetzung von Leitlinien entwickelt werden.     
      
Perspektive

Trotz aller Schwierigkeiten der Umsetzung gibt es keine Alternative zur Evidenz-basierten Medizin, die auf der Basis klinischer Forschung eine kontinuierliche Optimierung der Patientenversorgung anstrebt. Evidenz-basierte Leitlinien zu Diagnostik und Therapie sind wesentlicher Bestandteil einer translationalen Medizin. Die Erkenntnis, dass weite Bereiche der ärztlichen Praxis nicht durch entsprechende Studien evaluiert wurden und abgesichert sind, macht die Erstellung von Leitlinien häufig zu einer schwierigen Herausforderung. Umso wichtiger ist es, dass Leitlinien auf hohem methodischem Niveau entwickelt werden und in ihrer Bedeutung anerkannt, aber auch nicht überbewertet werden.

Mit KDIGO hat sich in der Nephrologie eine Struktur entwickelt, die das Potenzial hat, das Fachgebiet in vielerlei Hinsicht voranzubringen. Die Empfehlungen einzelner Leitlinien können helfen, individuelle Behandlungsentscheidungen zu treffen. Der systematische Evidenz-Review bietet umfassende Informationen für denjenigen, der sich intensiver mit der Datenlage auseinandersetzen möchte, ohne alle Originalarbeiten lesen zu können und hilft, Schlüsselpublikationen zu identifizieren. Die Identifizierung der Wissenslücken, die mit diesem Prozess verbunden ist, wird alleine nicht ausreichen, um weitere Forschung zu initiieren, aber je konkreter die Arbeitsgruppen Forschungsempfehlungen aussprechen, desto größer ist die Chance, dass dadurch langfristig die Evidenzbasis verbessert wird. Hierfür eine internationale Plattform zu haben, bietet der Nephrologie hervorragende und bislang nie da gewesene Chancen.

Autor:
Prof. Dr. Kai-Uwe Eckardt
KDIGO Co-Chair
Universität Erlangen-Nürnberg
Medizinische Klinik 4
Universitätsklinikum Erlangen
Klinikum Nürnberg