Dialysemembran/Material

Am Beginn der Entwicklung der Dialysemembran wurde Material verwendet, das auf Cellulose basiert. Die am häufigsten verwendete Cellulosemembran stellte Cuprophan dar, weitere verschiedene Modifikationen der sich wiederholenden Polysaccharidstruktur der Cellulosemembran wurden danach mit dem Ziel erhöhter Biokompatibilität hergestellt. Neben den Cellulosemembranen und deren Derivate wurden danach synthetische Membranen geschaffen, von denen bekannt ist, dass sie eine bessere Biokompatibilität auszeichnet. Dazu gehören Polysulfon, Polyamid, Polymethylmetacrylat (PMMA) und Polyacrylnitril (PAN). Der Anteil der synthetischen Membranen nahm im letzten Jahrzehnt gleichzeitig mit dem Rückgang der Verwendung der Cellulosemembranen deutlich zu (Am J Kidney Dis 32: S71-S75, 1998).

Biologische Effekte der Dialysemembranen

Komplementsystem: Dadurch, dass die Cellulosemembran eine Polysaccharidstruktur besitzt, die eine große Ähnlichkeit mit der Oberfläche von Bakterien hat, stellt sie einen starken Trigger zur Aktivierung der Komplement-kaskade dar (JAMA 203:133-135, 1968; N Engl J Med 296:769-774, 1977; Kidney Int 26:194-210,1984). Infolge dieser Aktivierung kommt es unter anderem zur Bildung von C3a und C5a, wobei C5a direkt phagozytierende Zellen wie neutrophile Granulozyten (PMN) und Monozyten aktivieren kann (Clin Chem Lab Med 37: 351-355,1999). Bei 5-10% der Patienten, die mit einer neuen Cellulosemembran dialysiert werden, treten Symptome wie Dyspnoe und Blutdruckabfall auf, welches als "first-use syndrome" bezeichnet wird (N Engl J Med 311:878-882, 1984). In einigen dieser Patienten konnten auch Antikörper gegen Cuprophan gefunden werden, was erklären könnte, warum nur 5% der Patienten, die mit einer neuen Cuprophanmembran dialysiert werden, so stark reagieren (Nephrol Dial Transplant 6:193-197, 1991).

Leukozyten: Hauptbeteiligte der Biokompatibilitätsreaktion sind PMN. Durch den direkten Kontakt zwischen PMN und der Cellulosemembran kommt es zu deren Aktivierung, klinisch wird ein Leukozytenabfall ("Nadir") innerhalb der ersten 15 Minuten der Dialyse beobachtet, der sich erst wieder nach 90 Minuten normalisiert. In dieser Phase entsteht das für eine Entzündungsreaktion typische Expressionsmuster von Rezeptoren an der Oberfläche der PMN: "shedding" der Selektine (CD62L) sowie Hochregulation und Konformationsänderung des Integrins Mac-1 (CD11b/CD18). Beides sind unabdingbare Voraussetzungen für den nächsten Schritt, der Transmigration der PMN durch das Endothel. Man geht davon aus, dass die PMN zu diesem Zeitpunkt im Bereich der Lungenstrombahn in das Gewebe auswandern, und so zu der Symptomatik der Dyspnoe beitragen.Weiters gibt es verstärkt Hinweise, dass die Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die bei Kontakt von PMN mit Cellulosemembranen gesehen wird (Clin Exp Immunol 98:300-305, 1994; J Am Soc Nephrol 10:128-135, 1999), in verschiedenen Erkrankungsprozessen eine bedeutende Rolle spielt. Es ist daher anzunehmen, dass die ständige Freisetzung von Radikalen zu einer chronischen Entzündung führt, eine Pathogenese, die auch die Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen bei Dialysepatienten erklären könnte (J Am Soc Nephrol 8:475-486, 1997). Ebenso gibt es neue Daten, die eine Beschleunigung der Apoptose von PMN durch bioinkompatible Membranen beschreiben (Clin Nephrol 56:52-59, 2001; Kidney Int 59:S216-S220, 2001), die damit eventuell einen Beitrag zur Atherosklerose leisten können.

Für mononukleäre Zellen (Lymphozyten und Monozyten) wurde beschrieben, dass es durch Interaktion mit bioin-kompatiblen Dialysemembranen zur Freisetzung von Interleukin-1 und Interleukin–6 kommen kann (Blood Purif 17:149-158, 1999). Eine rezente Arbeit der "Collaborative Study Group on SMC Membrane" konnte zeigen, dass Cellulosemembranen Interleukin-6 freisetzen, und ebenso erhöhte C-reaktive Protein-Spiegel induzieren können (Am J Kidney Dis 39:266-273, 2002). Dies korrelierte mit einem erniedrigten Serum-Albuminspiegel, einem Prädiktor für Mortalität und Morbidität beim Dialysepatienten (N Engl J Med 329:1001-1006, 1993).

In vielen dieser oben angeführten Studien, in denen die Bioinkompatibilität der Cellulosemembranen nachgewiesen wurde, fungierten synthetische Membranen als biokompatible "Kontrollen", die bis auf wenige Ausnahmen, wie vielleicht PMMA mit der Freisetzung von granulozytären Enzymen (Kidney Int 28:791-796, 1985), zu keiner Aktivierung von Leukozyten führten.

Klinische Effekte der Dialysemembranen

Eine Rolle der Biokompatibilität von Dialysemembranen für das Überleben von chronischen Dialysepatienten wurde in einer prospektiven Studie gezeigt, bei der 6000 Probanden inkludiert wurden. Patienten, die mit einer wenig komplement-aktivierenden Membran (synthetische oder semisynthetische Membran) dialysiert wurden, hatten ein relatives Mortalitätsrisiko, das zumindest um 25% unter dem von Patienten lag, die mit einer Cellulosemembran dialysiert wurden (Kidney Int 50:566-570, 1996). Als potenzieller Faktor, der zum besseren Überleben beitragen könnte, zählt unter anderem die verbesserte Erhaltung der Restnierenfunktion (Am J Kidney Dis 29:576-583, 1997) und der verbesserte Ernährungsstatus (Kidney Int 49:551-556, 1996). Zwei weitere Studien konnten die Beobachtung insofern bestätigen, als die Verwendung von biokompatiblen Membranen mit einer signifikanten Reduktion der Inzidenz von Infektionen in Hämodialysepatienten einhergeht (J Am Soc Nephrol 3:1227-1237, 1993).

Es ist durchaus vorstellbar, dass bioinkompatible Membranen einen Einfluss auf den Verlauf des akuten Nierenversagens (ANV) ausüben könnten. Erst in den letzten Jahren wurde dieses Thema in mehreren prospektiven Studien untersucht. Schiffl et al. zeigten, dass die Überlebensrate in der Cuprophan-behandelten Gruppe deutlich niedriger ist als in der biokompatiblen PAN-Gruppe (38 versus 65%) (Lancet 344:570-572, 1994). Hakim und Mitarbeiter untersuchten 72 Patienten mit ANV, die einer Dialyse bedurften und verglichen Cuprophan- und PMMA-Membranen, wobei beide Gruppen hinsichtlich Oligurie, Alter und APACHE II-Score gematcht wurden (N Engl J Med 331:1338-1342, 1994). Während in der PMMA-Gruppe in 62% eine Wiederherstellung der Nierenfunktion zu sehen war, gab es in der Cuprophangruppe nur 37% mit wiederhergestellter Nierenfunktion. In einer Folgestudie konnten diese Ergebnisse bestätigt werden. Zusätzlich wurde aufgezeigt, dass nicht-oligurische Patienten mit ANV bei Verwendung einer bioinkompatiblen Membran signifikant häufiger oligurisch werden als bei Verwendung einer biokompatiblen Membran (70% versus 44%) (J Am Soc Nephrol 9:257-266, 1998).

Zusammenfassung

Bis jetzt existieren keine prospektiven randomisierten Studien, um den Effekt der Biokompatibilität auf die Morbidität und Mortalität bei chronischen Dialysepatienten mit allerletzter Sicherheit verifizieren zu können. Die meisten Studien unterstützen jedoch die Verwendung von biokompatiblen Membranen, da sie eine Verbesserung hinsichtlich Morbidität und Mortalität zeigten, keine Studie weist jedoch einen Vorteil für Cellulosemembranen im Vergleich zu synthetischen Membranen nach. Für die Praxis ergibt sich daher die Konsequenz, zu den biokompatiblen Membranen zu greifen. Zusätzlich präsentierten Schiffl et al. rezente Daten, dass auch der Dialysemodus (tägliche Hämodialyse) einen positiven Effekt auf das Überleben hat (N Engl J Med 346:305-310, 2002). Gerade der Themenbereich Biokompatibilität zeigt, wie eng und wichtig die Kooperation zwischen Grundlagenforschung und Klinik zur Verbesserung des klinischen "Outcome" ist.

Prof. Dr. Alexander R. Rosenkranz
Leopold-Franzens-Universität Innsbruck
Klinische Abteilung für Nephrologie
A - 6020 Innsbruck