Real-time continuous glucose monitoring in critically ill patients:
A prospective randomized trial.
Holzinger U, Warszawska J, Kitzberger R, et al.     Diabetes Care 2010 Mar; 33:467-72
Department of Medicine III, Intensive Care Unit, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.

OBJECTIVE:To evaluate the impact of real-time continuous glucose monitoring (CGM) on glycemic control and risk of hypoglycemia in critically ill patients.
RESEARCH DESIGN AND METHODS: A total 124 patients receiving mechanical ventilation were randomly assigned to the real-time CGM group (n = 63; glucose values given every 5 min) or to the control group (n = 61; selective arterial glucose measurements according to an algorithm; simultaneously blinded CGM) for 72 h. Insulin infu­sion rates were guided according to the same algorithm in both groups. The primary end point was percentage of time at a glucose level <110 mg/dl. Secondary end points were mean glucose levels and rate of severe hypoglycemia (<40 mg/dl).
RESULTS: Percentage of time at a glucose level <110 mg/dl (59.0 +/- 20 vs. 55.0 +/- 18% in the control group, P = 0.245) and the mean glucose level (106 +/- 18 vs. 111 +/- 10 mg/dl in the control group, P = 0.076) could not be improved using real-time CGM. The rate of severe hypoglycemia was lower in the real-time CGM group (1.6 vs. 11.5% in the control group, P = 0.031). CGM reduced the absolute risk of severe hypoglycemia by 9.9% (95% CI 1.2-18.6) with a number needed to treat of 10.1 (95% CI 5.4-83.3).

CONCLUSIONS: In critically ill patients, real-time CGM reduces hypoglycemic events but does not improve glycemic control compared with intensive insulin therapy guided by an algorithm.

Fast 90% aller Intensivpatienten entwickeln während des Intensivaufenthaltes eine Hyperglykämie, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert ist (Finney SJ ; JAMA 2003, 290:2041). Eine kürzlich erschienene Auswertung einer großen amerikanischen  Datenbank von mehr als 250.000 Intensivpatienten von Intensivstationen in Nordamerika zeigt eindrucksvoll, dass unabhängig vom Schweregrad des Intensivaufenthaltes eine auch nur milde Hyperglykämie mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist (Falciglia M; Crit Care Med 2009, 37:3001). Auch zahlreiche klinische und experimentelle Daten zeigen, dass eine Hyperglykämie in der Akutphase negative Auswirkungen auf unterschiedlichste Organfunktionen aufweist und systemisch proinflammatorische Effekte triggert (Vanhorebeeck I, Crit Care Med 2009, 37: 1355).

Eine rezente Metaanalyse von 26 randomisierten Studien, die insgesamt mehr als 13.000 Patienten inkludiert, zeigte jedoch, dass das Ziel der strengen Normoglykämie bei Intensivpatienten nur schwer zu erreichen ist und aufgrund einer 6-fach erhöhten Rate an schweren Hypoglykämien  die Mortalität nicht signifikant gesenkt werden kann (Griesdale DE; CMAJ 2009, 180:821). Wenn zwar aufgrund dieser Ergebnisse das „ideale“ Blutzuckerziel nicht klar definiert wer­den kann, empfehlen alle internationalen Guidelines eine „Glukosekontrolle“ mit i.v.-Insulin. Ein Grund für die regelmäßig beobachtete erhöhte Hypoglykämierate (in einzelnen Studien bis zu 27% schwere Hypoglykämien mit Blutzuckerwerten <40 mg/ dl) ist sicher in einer unzureichenden engmaschigen Blutzuckerüberwachung zu sehen.

Gerade bei Intensivpatienten kann es durch multifaktorielle Ereignisse zu raschen Veränderungen des Blutzu­ckers kommen, wobei diese individuellen Blutzuckerschwankungen wiederum mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind (Egi M, Anesthesiology 2006; 105:244).
Eine weitere Ursache für die erhöhte Hypoglykämierate stellen die Zeitintervalle und die Methode der Bestimmung des Blutzuckers dar. Vor allem die„point-of-care“-Glukosemessungen, die weltweit auf vielen Intensivstationen verwendet werden, zeigten bei Intensivpatienten eine hohe Variabilität im Vergleich zu arteriellen Blutzuckermessungen mittels Blutgasbestimmung und stellen somit eine große Fehlerquelle dar.

Aus diesem Grund wäre eine kontinuierliche Glukosemessung bei der „online“ der Glukosewert über  einen Monitor abgelesen werden kann, theoretisch die beste Methode, sowohl Hyperglykämien vor allem aber Hypoglykämien beim Intensivpatienten zu vermeiden. Beim Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus wurden bereits zahlreiche kontinuierliche Glukosemonitorsysteme eingesetzt und zeigten eine sehr hohe Zuverlässigkeit zwischen den kontinuierlich gemessenen Glukosewerten und den Referenzblutzuckermessungen (Djakoure-Platonoff C, Diabetes Metab 2003; 29:159). Insbesondere zeigten diese Studien, dass vor allem schnelle Blutzuckerveränderungen durch diese kontinuierlichen Glukosemessungen rasch und zuverlässig detektiert werden können (Steil GM, Diabetes Technol Ther 2003; 5:27).

In letzter Zeit wurden erste Studien bei Intensivpatienten mit kontinuierlichen Glukosemonitorgeräten durchgeführt (Corstjens AM, Crit Care 2006; 10:R135). Dabei kamen vor allem subkutane, kontinuierliche Glukosemonitorsysteme zur Anwendung. Erste Ergebnisse zeigten, dass auch bei Intensivpatienten eine gute Korrelation und Zuverlässigkeit mit arteriell gemessenen Blutzuckerwerten einhergeht (Holzinger U, Intensive Care Med 2009; 35:1383).
In der nun vorliegenden Studie von Holzinger  und Mitarbeitern (Diabetes Care 2010; 33:467) wird erstmals bei Intensivpatienten in einer prospektiven, randomisierten Studie eine kontinuierliche Glukosemessung mit Online-Anzeigung des Glukosewertes getestet.

Insgesamt wurden 124 Intensivpatienten, die alle maschinell beatmet worden sind, innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation 1:1 randomisiert und entweder in die Patientengruppe, die eine kontinuierliche Glukosemessung mit Online-Wiedergabe des Glukosewertes anzeigte, eingeschlossen oder in die Kontrollgruppe. Beide Patientengruppen erhielten eine intensivierte Insulintherapie nach dem gleichen Algorithmus, wobei das Ziel die Normoglykämie mit einem Blutzucker zwischen 80 und 110 mg/dl war.

Hervorzuheben ist, dass auch bei jenen Patienten in der Kontrollgruppe eine kontinuierliche Glukosemessung durchgeführt wurde, allerdings die Glukosewerte nicht online für das behandelnde Intensivteam ablesbar waren, sondern im Rekorder aufgezeichnet wurden und erst retrospektiv von den Autoren abgelesen wurden. Das behandelnde Intensivteam wurde angehalten, entweder die intensivierte Insulintherapie anhand des Algorithmus und der online abgelesenen Glukosewerte zu steuern bzw. in der Kontrollgruppe entsprechend dem Algorithmus in regelmäßigen Abständen eine arterielle Blutzuckermessung im Rahmen einer Blutgasanalyse zu steuern.
Der Haupt-Zielparameter der Studie war definiert als der Prozentsatz der Zeit mit einem Glukosespiegel <110 mg/dl. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die medianen Glukosespiegel und die Rate an schweren Hypoglykämien definiert  als Blutzuckerwerte <40 mg/dl.

Entgegen der Studienhypothese konnte durch die Anwendung eines kontinuierlichen Glukose-Online-Monitorings der Prozentsatz der Zeit mit einem Glukosespiegel <110 mg/dl im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant erhöht werden (59% versus 55%). Auch der mediane Glukosespiegel (106 mg/dl versus 111 mg/ dl) konnte nicht signifikant gesenkt werden. Allerdings kam es bei jenen Patienten mit  kontinuierlichem Glukosemonitoring zu hoch signifikant weniger schweren Hypoglykämien als in der Kontrollgruppe (1,6% versus 11,5%).  Dies bedeutete eine relative Risikoreduktion von 86%. Die „number needed to treat“ betrug 10,1, d. h. 10 Patienten müssen mit einem kontinuierlichen Glukosemonitoringsys­tem überwacht werden, um eine schwere Hypoglykämie zu vermeiden.

Die vorliegende, randomisierte, kontrollierte Studie zeigt eindrucksvoll, dass durch eine kontinuierliche Glukosemessung mit Online-Ablesung des aktuellen Glukosewertes die Gefahr einer schweren Hypoglykämie bei Intensivpatienten hoch signifikant gesenkt werden kann.
Gerade diese schweren Hypogly­kämien unter intensivierter Insulintherapie wurden in den rezenten großen multizentrischen Studien wie NICE-SUGAR-Studie, Glucontrol-Studie oder VISEP-Studie für den fehlenden Benefit einer intensivierten Insulintherapie verantwortlich gemacht (Griesdale DE, CMJA 2009; 180:821). Ein kontinuierliches Glukosemonitoring scheint die Gefahr der schweren Hypoglykämie deutlich zu minimieren.

Die vorliegende Studie ist jedoch von der Fallzahl (124 Patienten) zu klein, um einen Morbiditäts- oder Mortalitätsunterschied zu detektieren. Eine weitere Limitation dieser vorliegenden Studie ist, dass die kontinuierliche Glukosemessung lediglich 72 Stunden durchgeführt wurde. Der Grund für diese kurze Anwendung der kontinuierlichen Glukosemessung liegt in der Tatsache, dass der Hersteller dieses Monitoring-Systems nur für diese Zeitspanne eine Garantie für die Funktionsfähigkeit der Sensoren abgibt.
In dieser Studie von Holzinger U. et al. wurde eine subkutane, kontinuierliche Glukosemessung angewandt.  Bereits frühere Untersuchungen zeigten, dass diese subkutanen Glukosemessungen auch beim Intensivpatienten unter verschiedensten Bedingungen wie Katecholamintherapie, hohen Flüssigkeitsbilanzen und im Schock sehr gut mit arteriellen Blutzuckermessungen korrelieren und auch die klinische Reaktion auf den gemessenen Glukosewert entsprechend einem Algorithmus nicht negativ beeinflusst (Holzinger U, Intensive Care Med 2009, 35:1383).

Der Nachteil der subkutanen Glukosemessung liegt sicherlich in der notwendigen Applikation des Sensors in das meist abdominelle Subkutangewebe des Patienten. Dieser Applikationsweg ist zwar für die Patienten weitgehend schmerzlos (bis auf geringe Rötungen im Bereich des Einstiches) und  ohne Nebenwirkungen, kann jedoch leicht, vor allem bei der Pflege des Intensivpatienten, disloziert werden.
Ein weiterer Nachteil der in der Studie verwendeten Technologie besteht darin, dass die erhobenen Daten nicht auf den allgemeinen Patientenmonitor überspielt werden können, sondern extra über ein kleines Gerät, das in der Nähe des Patienten angebracht ist, abgelesen werden muss (Abbildung). Darüber hinaus muss das Gerät zweimal am Tag mit einem arteriell abgenommenen Blutzuckerwert als Referenzwert geeicht werden.

Von klinischer Seite her würden wir uns eine kontinuierliche Blutzuckermessung, z. B. über einen liegenden zentralen Venenkatheter oder über einen liegenden Arterienkatheter mit kontinuierlicher Visualisierung des aktuellen Glukosewertes am Standardmonitor wünschen. Dies würde die Aufmerksamkeit des Intensivteams deutlich erhöhen und eine intensivierte Insulintherapie wesentlich leichter durchführbar machen.
Zur intravenösen und intraarteriellen, kontinuierlichen Glukosemessung gibt es bereits mehrere Prototypen, publizierte Daten zur Zuverlässigkeit und Sicherheit dieser Technologien fehlen jedoch noch. Eine nordamerikanische Firma entwickelt darüber hinaus auch bereits eine nicht invasive kontinuierliche Blutzucker-Messtechnologie.

Die kontinuierliche Glukosemessung bei Intensivpatienten stellt die Zukunft dar!

Jüngste Publikationen belegen, dass die Hyperglykämie beim Intensivpatienten „toxisch“ ist und verschiedene Organfunktionen beim Intensivpatienten negativ beeinflusst. Die Meinung jener Intensivmediziner, die seit der Publikation der NICE-SUGAR-Studie die Glukosekontrolle beim Intensivpatienten in der Akutphase für nicht relevant erachten, halte ich für falsch. Gerade in der Akutphase sollten bei Intensivpatienten Glukoseschwankungen und relevante Hyperglykämien vermieden werden. Um dieses Ziel komplikationslos umzusetzen, erscheint eine kontinuierliche Glukosemessung mit Online-Darstellung der aktuellen Glu­kosewerte zielführend.

Von klinischer Seite wünschen wir uns jedoch eine einfach anwendbare Technologie (am besten nicht invasiv), höchste Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der angegebenen Glukosewerte, Technologien, die auf rasche Glukoseänderungen im Blut unmittelbar reagieren und Technologien, die darüber hinaus auch noch kosteneffizient sind und somit eine breite Anwendung auf den Intensivstationen ermöglichen.

Prim. Prof. Dr. Christian Madl
4. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie, Hepatologie und Zentralendoskopie
KA Rudolfstiftung, Wien
christian.madl@wienkav.at

Surveillance continue de la glycémie chez les patients sous soins intensifs: est-ce là l’avenir?

Une majorité des patients développent une hyperglycémie - associée à une morbi-mortalité accrue - au cours de leur séjour à l’unité des soins intensifs. De nombreuses données cliniques et expérimentales montrent clairement qu’une hyperglycémie en phase aiguë exerce des effets négatifs sur diverses fonctions organiques et peut déclencher des effets pro-inflammatoires.
Chez les patients sous soins intensifs, on observe d’une part des fluctua­tions très rapides de la glycémie, tandis que d’autre part, les intervalles de contrôle choisis arbitrairement ne reflètent pas forcément toujours l’évolution réelle de la glycémie.
Des systèmes de surveillance continue de la glycémie sont disponibles et offrent un degré très élevé de fiabilité en comparaison avec les tests de référence. Ils permettent en particulier de détecter précocement les fluctuations rapides.
Dans une étude, les patients inclus ont été randomisés en deux groupes: l’un avec surveillance continue de la glycémie, l’autre avec des contrôles intermittents. Une surveillance continue de la glycémie était réalisée également chez le groupe de contrôle, mais les valeurs enregistrées par surveillance continue n’étaient pas à la disposition de l’équipe de traitement pour ses choix thérapeutiques. Ces valeurs n’ont été lues par les auteurs que de façon rétrospective, dans le cadre de l’analyse des données.
Les deux groupes de patients recevaient une insulinothérapie intensifiée selon le même algorithme. Dans ce cadre, l’objectif primaire était d’atteindre une normoglycémie avec des valeurs entre 80 et 110 mg/dl.
Le paramètre cible de l’étude était de prolonger le pourcentage de temps avec des valeurs glycémiques inférieures à 110 mg/dl. À part cela, l’étude a examiné et analysé le nombre d’hypoglycémies sévères (valeurs glycé­miques inférieures à 40 mg/dl).
Contrairement aux attentes, le temps pendant lequel le taux de glycémie était inférieur à 110 mg/dl n’a pas pu être significativement augmenté en comparaison avec le groupe de contrôle. De même, le taux médian de glycémie n’a pas pu être fortement baissé. Dans le groupe avec surveillance continue de la glycémie, par contre, le nombre des hypoglycémies était nettement plus faible, ce qui représente une très forte réduction des risques.
Ce sont justement ces hypoglycémies sérieuses que l’on rendait responsables du manque de bénéfices de l’insulinothérapie intensifiée à ce jour. Une surveillance continue de la glycémie semble nettement réduire ce risque.