Intra-aortic balloon counterpulsation in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: The prospective, randomized IABP SHOCK Trial for attenuation of multiorgan dysfunction syndrome.
Prondzinsky R, Lemm H, Swyter M, et al.     Crit Care Med 2010; 38:152-60
Department of Medicine III, Department of Biometrics and Statistics (SU), Martin-Luther-University, Halle-Wittenberg, Halle/Saale, Germany.

OBJECTIVE:  Patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) for acute myocardial infarction with cardiogenic shock (CS) are often treated with intra-aortic balloon pump counterpulsation (IABP), even though the evidence to support this is limited. We determined whether IABP as an addition to PCI-centered therapy amelio­rates multiorgan dysfunction syndrome (MODS) in patients with acute myocardial infarction complicated by CS.
DESIGN: A prospective, randomized, controlled, open-label clinical trial recruiting patients between March 2003 and June 2004 (ClinicalTrials.gov ID NCT00469248).
SETTING: Tertiary care university hospital.
PATIENTS AND INTERVENTIONS: Forty-five consecutive patients with AMI and CS undergoing PCI were randomized to treatment with or without IABP.
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II scores (primary outcome measure), hemodynamic values, inflammatory markers, and plasma brain natriuretic peptide (BNP) levels (secondary outcomes) were collected over 4 days from randomization. The prospective hypothesis was that adding IABP therapy to "standard care" would improve CS-triggered MODS. The addition of IABP to standard therapy did not result in a significant improvement in MODS (measured by serial APACHE II scoring over 4 days). IABP use had no significant effect on cardiac index or systemic inflammatory activation, although BNP levels were significantly lower in IABP-treated patients. Initial and serial APACHE II scoring correlated with mortality better than cardiac index, systemic inflammatory state, and BNP levels in this group of patients. Nonsurvivors had significantly higher initial APACHE II scores (29.9 +/- 2.88) than survivors (18.1 +/- 1.66, p < .05). Nevertheless, discrepancies among patients within the groups cannot be ruled out and might interfere with our results.

CONCLUSIONS: In this randomized trial addressing addition of IABP in CS patients, mechanical support was associated only with modest effects on reduction of APACHE II score as a marker of severity of disease, improvement of cardiac index, reduction of inflammatory state, or reduction of BNP biomarker status compared with medical therapy alone. However, the limitations of our present trial pre­clude any definitive conclusion, but request for a larger prospective, randomized, multicentered trial with mortality as primary end point.

Die Diskussion um den Einsatz der intraaortalen Ballongegenpulsation (IABP) beim infarktbedingten kardiogenen Schock hat in den vergangenen Jahren an Dynamik gewonnen. Einmal mehr gerät ein arriviertes Therapieprinzip in den Fokus einer kritischen Betrachtung, obwohl die amerikanische Leitlinie aus dem Jahre 2004 dem Einsatz der IABP beim infarktbedingten kardiogenen Schock noch eine hochrangige  Evidenz der Klasse IB für Patienten zuweist, die pharmakologisch nicht hinreichend schnell zu stabilisieren sind (Antman EM; Circulation 2004; 110: 82). Auch die aktuellen europäischen Leitlinien geben eine Evidenzklasse IC für den Einsatz der IABP in dieser klinischen Situation an (Van de Werf F; Eur Heart J 2008; 29:2909). Erstaunliche Empfehlungen angesichts fehlender eindeutiger klinischer Daten, die den Einsatz dieses Therapieprinzips tatsächlich rechtfertigen. Man muss die historische Entwicklung dieses Ins­truments kennen, um die aktuelle Debatte zu verstehen:
Die Anwendung des Prinzips einer diastolischen ballongestützten Verdrängung von intraaortalen Volumen wurde tierexperimentell erstmals 1952 von Adrian und Arthur Kantrowitz beschrieben (Kantrowitz A; Surgery 1952; 14:678). Zehn Jahre später wurden die technischen Voraussetzungen für einen Katheter geschaffen, der mit einem Ballon versehen in der Aorta platziert werden konnte (Moulopoulos SD; Am Heart J 1962; 63:669) und dort dias­tolisch inflatiert und systolisch deflatiert wurde. Der erste transfemorale erfolgreiche Einsatz der intraaortalen Ballongegenpulsation (IABP) bei 2 Patienten mit kardiogenem Schock wurde schließlich 1968 vorgestellt (Kantrowitz A, JAMA 1968; 203:135). Seither wurde die Technik weiter verfeinert und die Voraussetzungen für eine problemlose perkutane transfemorale bettseitige Implantation durch Miniaturisierung der Katheter geschaffen.

Die enormen technischen Möglichkeiten der letzten Jahre erlauben nun die Steuerung der Ballonkatheter mit handlichen, transportfähigen Pumpenkonsolen und haben die sperrigen Apparaturen der Anfangsphase längst abgelöst (Abb 1). Alle Entwicklungen folgten der pathophysiologisch orientierten Vorstellung, die diastolische Perfusion des ischämischen Myokards aber auch anderer Organsysteme zu verbessern und gleichzeitig den versagenden linken Ventrikel systolisch zu entlasten und damit den myokardialen Sauerstoffverbrauch zu reduzieren. Theoretisch sollten diese Effekte auch zu einer Prognoseverbesserung der schwerkranken Patienten beitragen.

Mittlerweile wurden die Daten einer kleinen, exzellent durchgeführten randomisierten Studie veröffentlicht, die Patienten mit infarktbedingtem kardiogenem Schock prospektiv vor PCI einer Standardtherapie oder einer zusätzlichen Kreislaufunterstützung mit IABP zuwiesen (Prondzinsky R; Crit Care Med 2010; 38:152). Die Autoren konnten zeigen, dass der Einsatz der IABP keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung des APACHE-II- Scores über 4 Tage als Surrogat eines MODS nahm. Der APACHE-II-Score fiel in beiden Behandlungsgruppen in gleicher Weise bis zum 4. Tag ab (Standardtherapie Abfall um 2,4 Punkte von 22,4 ± 2,0 auf 20,0 ± 2,4, IABP-Therapie Abfall um 2,8 Punkte von 21,0 ± 2,8 auf 18,2 ± 3,7, n.s.).
Darüber hinaus wurden der Herzzeitindex und auch die systemische inflammatorische Reaktion (Interleukin-6) durch den Einsatz der IABP nicht beeinflusst. Lediglich das Brain Natriuretic Peptide (BNP) fiel in der IABP- Gruppe an Tag 2 und 3 im Vergleich zur Standardtherapie signifikant ab, möglicherweise ein indirekter Hinweis auf ein effektiveres ventrikuläres Unlaoding durch die intraaortale Gegenpulsation. Die Krankenhaussterblichkeit war in beiden Gruppen vergleichbar (Standardtherapie 28,6%, IABP- Therapie 36,8%, n.s.).

Diese Daten lenken unseren Blick auf ein Kernproblem in der klinischen Bewertung der IABP: Zwar sind tierexperimentell die hämodynamischen Auswirkungen der IABP nachweisbar, und auch im humanen Einsatz ist in vielen Beobachtungsstudien ein eindeutiger positiver hämodynamischer Effekt erkennbar, doch keine Studie konnte bisher in einem prospektiven randomisierten Ansatz eine tatsächliche Prognoseverbesserung durch die IABP nachweisen.
Ausschließlich einer fortgeschriebenen Expertenmeinung (Evidenzklasse IC) ist es zu verdanken, dass die IABP weiter als wichtiges Therapieverfahren propagiert wird. Vor diesem Hintergrund konnte sich ein ethisches Dilemma manifestieren, welches das Vorenthalten einer IABP bei kardiogenem Schock als problematisch und somit eine Randomisierung im Rahmen einer Studie als unmöglich erscheinen ließ.

Angesichts der fehlenden Evidenz ist es nicht verwunderlich, dass trotz einer relativ hohen Inzidenz des kardiogenen Schocks und der publizierten Empfehlungen der Einsatz der IABP regional vergleichsweise gering ausfällt. In der Schweizer SMASH-Studie erhielten nur 10% der Patienten eine IABP (Urban U; Eur Heart J 1999; 20:1030). Und auch in Deutschland kann man davon ausgehen, dass selbst bei vorsichtiger Schätzung 85% der Patienten mit Schock und Infarkt keine IABP erhalten (Werner GS; Intensivmed 2004; 41:517).
Das Verhalten der Anwender ist durchaus nachvollziehbar, steht doch einem augenscheinlich fehlenden Nutzen der IABP ein nicht unerhebliches Risiko durch die IABP entgegen, die durch lokale Komplikationen, Ischämien und Infektionen beschrieben wird. Bei 16.909 IABP-Implantationen wurden zwischen 1996 und 2000 in einem großen Register 2,8% schwere Komplikationen wie Ballonleckage, schwere Blutung, relevante Extremitätenischämie oder Tod als Folge der IABP erfasst (Ferguson JJ; JACC 2001; 38:1456).

Ein weiterer nicht unerheblicher Punkt stellt die Entwicklung der interventionellen Kardiologie und die technischen aber auch medikamentösen Möglichkeiten dar. In der Frühzeit der klinischen Anwendung der IABP stand dem Kliniker allenfalls die Thrombolysetherapie als revaskularisierendes Verfahren zur Verfügung. Erst später konnten durch die Ballondilatation, Stentimplantation und vor allem durch die adjunktive medikamentöse Therapie mit Acetylsalicylsäure, Clopidogrel und GP-IIb/IIIa-Inhibitoren durchschlagende Erfolge in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts mit kardiogenem Schock erzielt werden. Aktuelle Daten aus der Schweiz (Jeger RV; Ann Intern Med 2008; 149:618) sowie amerikanische Analysen (Goldberg RJ; Circulation 2009; 119:1211) belegen, dass die Sterblichkeit des kardiogenen Schocks v. a. in den letzten 10 Jahren dramatisch abgenommen hat (Abbildung 2). Ein „altes“ Therapieinstrument wie die IABP hat sich ohne Prüfung der Wirksamkeit in ein völlig verändertes Therapieumfeld herüber gerettet.     

Es ist unbestritten, dass Patienten mit Myokardinfarkt und gerade die Patienten mit kardiogenem Schock in dieser Situation unverzüglich in ein Behandlungszentrum mit der Möglichkeit zur sofortigen interventionellen Therapie verlegt werden sollten. Welche Rolle spielt aber unter diesen veränderten Bedingungen die IABP?

Eine aktuelle, sehr sorgfältig durchgeführte Metaanalyse bringt die Datenlage zusätzlich auf den Punkt (Sjauw KD; Eur Heart J 2009; 30:459): Hier wurden zunächst 7 Kohortenstudien (n = 1009) zum Einsatz der IABP beim Myokardinfarkt ohne Schock bewertet. Es zeigte sich in dieser Patientengruppe kein Einfluss auf die 30-Tages-Sterblichkeit oder die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, allerdings eine erhöhte Insult- und Blutungsrate.
Die Daten von Patienten mit kardiogenem Schock nach Myokardinfarkt (9 Kohortenstudien, n = 10.529) wurden in der gleichen Arbeit getrennt analysiert. Bei Thrombolysetherapie ergab sich eine Sterblichkeitsreduk­tion von 18%, während der gleichzeitige Einsatz einer perkutanen Koronar­intervention (PCI) und IABP die Sterb- lichkeit um 6% erhöhte.
Die Daten dieser Metaanalyse müssen mit der allergrößten Vorsicht bewertet werden, da sie ausschließlich Observationsstudien zusammenfassen und der diesen Studien fehlende randomisierte Ansatz und der damit verbundene potentielle Verzerrungseffekt allenfalls hypothesengenerierend sind. Auch wurden viele dieser Daten in einem therapeutischen Umfeld generiert, welches mit den heutigen Gegebenheiten nicht mehr vergleichbar ist.

Die Ergebnisse von Prondzinsky und Mitarbeitern belegen eindrucksvoll, dass bezüglich der IABP tatsächlich mehr Fragen existieren als Beweise für eine Wirksamkeit.

Die Autoren weisen eindringlich auf das erweiterte pathophysiologische Konzept der systemischen inflammatorischen Antwort beim kardiogenen Schock hin. Judith Hochman und ihre Arbeitsgruppe konnten mit diesem Konzept einen Paradigmenwechsel einleiten, der möglicherweise eine Erklärung für die fehlende Wirksamkeit der IABP bietet (Hochman JS;  Circulation 2003; 107: 2998). Die Freisetzung von Interleukin-6 und anderen Zytokinen in der Frühphase des kardiogenen Schocks können neben einer zusätzlichen Reduktion der myokardialen Kontraktilität das Gefäßsystem über eine Bildung der induzierbaren NO-Synthase in eine inadäquate Vasodilatation führen.

In alten pathophysiologischen Konzepten wurde dieser Aspekt nur unzureichend berücksichtigt, könnte aber für eine fehlende Effektivität der IABP im Verlauf eines kardiogenen Schocks verantwortlich sein. Kommt es zu einer inadäquaten Vasodilatation, wird die diastolische Augmentation durch die IABP unzureichend. Bekannterweise wird die IABP unterhalb eines systolischen Blutdrucks von 60- 70 mmHg ineffektiv (Papaioannou TG; ASAIO Journal 2005; 51:296), im Tiermodell nahm die diastolische Augmentation unterhalb eines mittleren aortalen Drucks von 40 mmHg deutlich ab (Weber KT; ASAIO Trans 1972; 18: 486). Je größer die arterielle Compliance, umso niedriger sind die arteriellen Druckveränderungen, die durch die IABP erzeugt werden. Die arterielle Compliance ist für die Effektivität der IABP unabhängig von Herzfrequenz oder Blutdruck von elementarer Bedeutung (Lin CY; Ann Thorac Surg 1972; 13:468).
Das Konzept der mediatorenvermittelten inadäquaten Vasodilatation als sepsisähnliches Krankheitsbild beim kardiogenen Schock erscheint als Erklärungsmodell für eine eingeschränkte bis fehlende Effektivität der IABP in dieser Situation attraktiv, müsste aber weiter überprüft werden.

Vor dem Hintergrund der vorliegenden Daten ist es gerechtfertigt, eine prospektive randomisierte Studie zu planen und durchzuführen, die den Einsatz der IABP zusätzlich zur PCI beim infarktbedingten kardiogenen Schock untersucht, da offensichtlich eine „clinical equipoise“ (Freedman B; M 1987; 317:141) besteht.  
Es ist zu begrüßen, dass derzeit eine deutsche multizentrische Studie, die „IABP-Shock-II-Studie“ als Nachfolgestudie der hier diskutierten IABP-Shock-Studie in diesem klinischen Setting gestartet wird, die hoffentlich bald die dringenden Fragen beantworten wird (www.clinicaltrials.gov: NCT 00491036).


„Probleme kann man niemals mit derselben Denkweise lösen, durch die sie entstanden sind.“
Albert Einstein (1879 – 1955), Physiker und Nobelpreisträger


Prof. Dr. Uwe Janssens
Medizinische Klinik
St.-Antonius-Hospital Eschweiler
uwe.janssens@sah-eschweiler.de

La contre-pulsion par ballon intra-aortique à l’épreuve

L’utilisation de la contre-pulsion par ballon intra-aortique, CPIA (en anglais: intra-aortic balloon pump, IABP) chez les patients avec un choc cardiogénique suite à un infarctus du myocarde est de plus en plus discutée ces dernières années Bien que recommandée par une directive américaine de 2004, cette forme de traitement est examinée de façon croissante dans un esprit critique. Les directives europé­ennes contiennent la même recommandation malgré le manque de données cliniques démontrant clairement un effet bénéfique.
Le principe de l’occupation du volume intra-aortique par un ballonnet en phase diastolique a été appliqué la première fois dans une expérimentation animale en 1952. Dix ans plus tard, il était devenu pos­sible de remplir les conditions techniques nécessaires pour un cathéter à ballonnet placé dans l’aorte. La première utilisation couronnée de
succès chez des patients atteints d’un choc cardiogénique a eu lieu en 1968.
Tous les développements visaient à améliorer la perfusion diastolique du myocarde ischémique (et des autres organes) tout en déchargeant le ventricule gauche défaillant – et réduire ainsi son besoin en oxygène – pendant la phase systolique. On espérait en même temps attein­dre une amélioration du pronostic pour cette population de patients.
On dispose entre-temps des données d’une petite étude randomisée. Les auteurs ont montré que la CPIA n’a pas eu d’impact significatif sur le score APACHE. La mortalité à l’hôpital est également restée similaire dans les deux groupes. Le problème central est que malgré l’amélioration hémodynamique obtenue à l’aide de cette méthode, celle-ci n’a pas permis d’améliorer le pronostic.
À côté d’une réduction de la contractilité myocardique, on observe la formation d’une NO-synthase provoquant une vasodilatation inadéquate qui pourrait, de sa part, être responsable de l’évolution du choc cardiogénique par la suite.
Le renom de procédé thérapeutique important dont la CPIA bénéficie jusqu’à aujourd’hui est dû uniquement à la répétition d’une opinion d’experts.
Malgré une incidence élevée, le recours à la CPIA reste relativement modeste : ~10% des cas en Suisse et ~15% en Allemagne selon les estimations. Le comportement des utilisateurs est compréhensible vu le risque de complications locales (ischémies, infections).