Selen nach Reanimation?

Die Prognose nach Herzkreislaufstillstand ist bekanntermaßen schlecht. Nur etwa 10% der Patienten mit einem außerhalb des Krankenhauses erlittenen Herzkreislaufstillstand überleben bis zur Entlassung (Atwood C; Resuscitation 2005; 67:75), bei einem innerhalb des Krankenhauses erlittenen Herzkreislaufstillstand liegt dieser Anteil bei etwa 18% (Ehlenbach WJ; N Engl J Med 2009; 361:22).

Obwohl die Todesursachen dieser Patienten oft multifaktoriell bedingt sind, ist die Schwere des erlittenen neurologischen Schadens eine der wesentlichen Determinanten, ob ein Patient das Krankenhaus lebend oder tot verlässt.

Die biochemischen Reaktionen nach einer länger dauernden globalen Hypoxie des Zentralnervensystems sind bis heute nur inkomplett bekannt und stehen mit dem aus vielen Bereichen der Medizin bekannten Phänomen des „Reperfusi­onsschadens“ in Zusammenhang. Einer der wesentlichen Mechanismen ist die überschießende Produktion freier Radikale, was auch als „oxidativer Stress“ bezeichnet wird.

Das Zeitfenster, in dem sich dieser „Reperfusionsschaden“ des Gehirns entwi­ckelt, umfasst wahrscheinlich die ersten 3 Tage nach Reanimation (Safar P; Crit Care Med 2002; 30:S140). Daher darf man annehmen, dass in diesem Zeitfens­ter grundsätzlich die Möglichkeit be­-steht, durch therapeutische Maßnahmen noch eine günstige Modifikation des „Reperfusionsschadens“ und  somit auch eine Verbesserung der Prognose des Patienten zu erreichen (Greer DM; Semin Neurol 2006; 26:373).

Die einzige bisher bewiesene Methode der Prognoseverbesserung nach stattgehabter Reanimation ist die milde Hypothermiebehandlung (Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group; N Engl J Med 2002; 346:549), während pharmakologische Maßnahmen bisher durchwegs enttäuscht haben. Die einzige Ausnahme könnte hier die Verabreichung von Coenzym Q10 darstellen (Damian MS; Circulation 2004; 110:3011). Die möglichen Effekte von Antioxidantien (wie beispielsweise Selen) nach Reanimation wurden jedoch im klinischen Bereich bisher nicht untersucht.

Zur Klärung der Frage, ob die Verabreichung von Selen in der Postreanimationsphase einen positiven Einfluss auf die neurologische Prognose haben könnte, führten wir eine retrospektive Analyse an unserer prospektiv im Rahmen einer früheren Studie zur Beurteilung der prognostischen Wertigkeit der Neuronen-spezifischen Enolase (Reisinger J; Eur
Heart J 2007; 28:52) erfassten Patientenpopulation nach Herzkreislaufstillstand durch. Diese Patienten wurden nach einem standardisierten Protokoll behandelt, die Gabe von Selen lag hingegen im Ermessen des bei der Aufnahme des Patienten auf die Intensivstation diensthabenden Arztes. Das Ziel der Selengabe war der Versuch einer günstigen Beeinflussung des systemischen inflammatorischen Syndroms (SIRS) nach Reanimation (Negovsky VA; Resuscitation 1995; 30:23. Adrie C; Curr Opin Crit Care 2004; 10:208).

Die Möglichkeit einer Verbesserung des neurologischen Ergebnisses durch Selen wurde zu diesem Zeitpunkt noch gar nicht in Erwägung gezogen. Da zu Beginn dieser oben erwähnten eigenen Studie Ende der Neunzigerjahre die Datenlage bezüglich Selen nur sehr dürftig war (Angstwurm MW;  Crit Care Med 1999; 27:1807), konnte nur ein Teil der intensivmedizinisch tätigen Kollegen für eine „off-label“-Selengabe motiviert werden.

Obwohl also die Gabe von Selen nicht in randomisierter Weise erfolgte, war es doch dem Zufall (des ärztlichen Dienstplans) überlassen, ob der Patient Selen bekam oder nicht. Letztlich erhielten 55% der Patienten Selen (in der Mehrzahl der Fälle 1000μµg/d intravenös für 5 Tage), während bei 45% der Patienten keine Selensubstitution verordnet wurde.

Das Ergebnis der retrospektiven Analyse war auch für uns etwas überraschend. Die Gabe von Selen war in der multivariablen logistischen Regression mit einer adjustierten Odds Ratio von 2.38 signifikant mit der Wiederherstellung von Bewusstsein assoziiert, wobei dieses Resultat ziemlich robust gegenüber Änderung der Randbedingungen der Analyse war. Beispielsweise änderte der Ausschluss der (aufgrund von Tod unter Analgosedierung) neurologisch nicht beurteilbaren Patienten, oder der Ausschluss der (relativ wenigen) Patienten mit Hypothermiebehandlung nichts an der Signifikanz.

Allerdings zeigte die Gabe von Selen nur einen nichtsignifikanten Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens nach 6 Monaten mit einer adjustierten Odds Ratio von 1.39, wobei jedoch das 95% Vertrauensintervall (von 0.70 bis 2.76) relativ weit war und das Ergebnis der „Selenium in Intensive Care“ (SIC) -Studie bei Sepsis (Angstwurm MW; Crit Care Med 2007; 35:118) von 1.52 (inten­tion-to-treat) bzw. 1.79 (per-protocol) durchaus einschließt (siehe auch Intensiv­News Heft 1/2007). Letztlich kann aber auch die beste retrospektive multivariable Analyse nicht eine prospektive randomisierte Studie ersetzen, sondern nur einen Hinweis auf eine möglicherweise lohnende neue Fragestellung geben.

Warum könnte die Verabreichung von Selen nach Reanimation günstig sein?

Selen ist der essentielle Kofaktor des Enzyms Glutathionperoxidase, welches für die Neutralisierung freier Radikale in hohem Ausmaß mitverantwortlich ist. Aufgrund der geologischen Gegebenheiten sind die Selenspiegel der europäischen Bevölkerung relativ niedrig und in der Regel nicht ausreichend, um die optimale Aktivierung dieses Enzyms sicherzustellen (Rayman M; Lancet 2000; 356: 233). Auch die Selenspiegel bei Patienten nach Reanimation sind niedrig (Busch HJ; Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: S419).
Aus dem experimentellen Bereich ist jedoch bekannt, dass der Zusatz von Selen zu Zellkulturen innerhalb von nur 10 Stunden zu einer Verdoppelung der Aktivität der Glutathionperoxidase führt (Steinbrenner H; Free Radical Research 2006; 40:936), sodass prinzipiell eine relativ rasch ansprechende Reaktion auf eine Substitution zu erwarten ist.

Frühere klinische Daten weisen darauf hin, dass das Ausmaß des neurologischen Defizits nach ischämiebedingtem zerebralem Insult durch die Gabe von Ebselen (einer organischen Selenverbindung) geringer ist (Yamaguchi T;  Stroke 1998; 29:12). Das Ergebnis der SIC-Studie bei Patienten mit Sepsis (einer Erkrankung mit analog zur Postreanimationsphase ausgeprägt vorhandenem SIRS) zeigt, dass Selengabe mit einer grenzwertig signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens verbunden ist (Angstwurm MW; Crit Care Med 2007; 35:118).

Aufgrund all dieser Resultate darf man annehmen, dass die möglichen günstigen Effekte von Selen nach Reanimation zumindest als biologisch plausibel einzustufen sind, wenngleich nur weitere experimentelle und klinische Studien eine definitive Klärung bringen könnten.

Somit verbleibt die hoffnungsfrohe Interpretation der positiven Assoziation einer Selengabe mit einem besseren neurologischen Ergebnis nach Reanimation derzeit noch im Bereich der fundierten Hypothese. Falls sich der geneigte Leser an der Aufklärung des wahren Sachverhalts im Rahmen einer möglicherweise innerhalb der nächsten Jahre stattfindenden randomisierten Studie (Selen als Zusatz zur etablierten Hypothermiebehandlung) aktiv beteiligen möchte, ersuche ich höflichst um Kontaktaufnahme.

PD Dr. Johann Reisinger
Interne Intensivstation
Krankenhaus Barmherzige Schwestern
Linz, Österreich
johann.reisinger@bhs.at

Du sélénium après la réanimation?

On sait qu'un arrêt circulatoire est associé à un mauvais pronostic. Un dixième seulement des patients subissant un arrêt circulatoire hors de l'hôpital y survivent jusqu'à leur départ de l'hôpital. Si l'arrêt circu­latoire se produit à l'hôpital, le taux de survie est approximativement deux fois plus élevé.

La sévérité des dommages neurologiques subis est un facteur essentiel pour les chances de survie. Les réactions biochimiques associées à une hypoxie généralisée prolongée du système nerveux central ne sont pas encore entièrement connues. On désigne de "syndrome de reperfusion post-ischémique" ou de "stress oxydant" la production excessive de radicaux libres dans cette situation.

La phase pendant laquelle ces dommages cérébraux se produisent correspond probablement aux 3 premiers jours après la réanimation. On peut donc supposer que le pronostic peut être amélioré par des mesures thérapeutiques pendant cette période.

La seule méthode ayant fait ses preuves à ce jour pour améliorer les résultats à la suite d'une réanimation est un traitement hypother­mique modéré. L'administration de coenzyme Q10 pourrait être la seule exception. Les effets possibles d'antioxydants tels que le sélénium n'ont pas été étudiés jusqu'à présent dans le domaine clinique. Le sélénium est un co-facteur de la glutathion peroxydase (respon­sable de la neutralisation de radicaux libres).

Pour clarifier si le sélénium exerce des effets bénéfiques en post-réanimation, une analyse rétrospective a été effectuée à partir d'une ancienne étude qui avait examiné d'autres questions. Dans cette ancienne étude, l'administration de sélénium avait été laissée à l'appréciation du médecin et ne faisait pas partie des critères étudiés.

Les résultats ont été surprenants: l'administration de sélénium était significativement corrélée au rétablissement de la conscience. Toutefois, elle n'était pas associée à une amélioration de la survie totale à 6 mois.

L'interprétation optimiste d'une association positive de l'administration de sélénium avec de meilleurs résultats neurologiques appartient encore au domaine des hypothèses. Au final, même la meilleure analyse rétrospective à variables multiples ne peut pas remplacer une étude prospective randomisée, mais seulement suggérer l'intérêt éventuel de certaines questions à approfondir.