Pioglitazone, vitamin E or placebo for nonalcoholic steatohepatitis.
Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al.    N Engl J Med 2010; 362:1675-85
Virginia Commonwealth University, Richmond, USA.

BACKGROUND: Nonalcoholic steatohepatitis is a common liver disease that can progress to cirrhosis. Currently, there is no established treatment for this disease.
METHODS: We randomly assigned 247 adults with nonalcoholic steatohepatitis and without diabetes to receive pioglitazone at a dose of 30 mg daily (80 subjects), vitamin E at a dose of 800 IU daily (84 subjects), or placebo (83 subjects), for 96 weeks. The primary out­come was an improvement in histologic features of nonalcoholic steato­hepatitis, as assessed with the use of a composite of standardized scores for steatosis, lobular inflammation, hepatocellular ballooning, and fibrosis. Given the two planned primary comparisons, P values of less than 0.025 were considered to indicate statistical significance.
RESULTS: Vitamin E therapy, as compared with placebo, was associated with a significantly higher rate of improvement in nonalcoholic steatohepatitis (43% vs. 19%, P=0.001), but the difference in the rate of improvement with pioglitazone as compared with placebo was not significant (34% and 19%, respectively; P=0.04). Serum alanine and aspartate aminotransferase levels were reduced with vitamin E and with pioglitazone, as compared with placebo (P<0.001 for both comparisons), and both agents were associated with reductions in hepatic steatosis (P=0.005 for vitamin E and P<0.001 for pioglitazone) and lobular inflammation (P=0.02 for vitamin E and P=0.004 for pioglitazone) but not with improvement in fibrosis scores (P=0.24 for vi­tamin E and P=0.12 for pioglitazone). Subjects who received pioglitazone gained more weight than did those who received vitamin E or placebo; the rates of other side effects were similar among the three groups.

CONCLUSIONS: Vitamin E was superior to placebo for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in adults without diabetes. There was no benefit of pioglitazone over placebo for the primary out­come; however, significant benefits of pioglitazone were observed for some of the secondary outcomes.

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung NAFDL ist mittlerweile die häufigs­te Lebererkrankung in westlichen Populationen.

Das histologische und klinische Spektrum dieser Erkrankung reicht von der einfachen Leberzellverfettung (NAFL) bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) mit inflammatorischen und/ oder fibrotischen Veränderungen. Patienten mit einer progredient verlaufenden Erkrankung können eine Leberzirrhose mit all ihren Komplikationen, einschließlich eines hepatozellulären Karzinoms, entwickeln. Die steigende Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung ist strikt mit einer generellen Zunahme von Adipositas und Adipositas-assoziierten Erkrankungen wie arterieller Hypertonie, atherogener Dyslipidämie und einem Typ-2-Diabetes mellitus, die unter dem Begriff des metabolischen Syndroms subsumiert werden, vergesellschaftet. Es ist heute generell akzeptiert, dass die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms darstellt. Obwohl die oben angeführten Risikofaktoren klar definiert sind, sind die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen vor allem für die Erkrankungsprogression nur unzureichend definiert. Aus pathophysiologischer Sicht sind neben einer offenbar genetisch determinierten erhöhten Suszeptibilität vor allem Ernähungsfaktoren dafür verantwortlich, dass es zur Entwicklung einer Fettlebererkrankung kommt. Auf Basis der Zunahme des viszeralen Fettgewebes, welches als Quelle proinflammatorischer Zytokine angesehen werden muss, kommt es bei einer gleichzeitig verminderten Produktion von antiinflammatorischen Hormonen, vor allem Adiponektin, zur Entwicklung einer Insulinresistenz, die im Zentrum dieses pathophysiologischen Konzeptes steht.

Auf Basis dieser Erkenntnisse besteht die Behandlung der Insulinresistenz und assoziierter metabolischer Risikofaktoren im Fokus therapeutischer Ansätze. Während sämtliche Therapieformen, die mit einer Reduktion des Körpergewichtes einhergehen, große Effektivität gezeigt haben, existieren bis dato keine spezifischen medikamentösen Therapieformen für die nicht-alkoholische Steatohepatitis. So wurden in einer Vielzahl von Studien unterschiedlichste medikamentöse Therapieformen evaluiert. Problembehaftet ist dabei, dass die meisten dieser Studien nicht randomisiert waren, die Behandlungsdauer zu kurz war und die therapeutischen Endpunkte meist nur unzureichend klar definiert waren.

Thiazolidindione sind eine neue Klasse von antidiabetischen Substanzen, die zu einer Verbesserung der Insulinresistenz durch einen selektiven PPARgamma-Agonismus entfalten. Diese Substanzklasse führt außerdem zu einer Redistribution von Fett aus der Muskulatur und der Leber in das Fettgewebe und verbessert so die periphere hepatische Insulinsensitivität (YKI-Järvinen H, Thiazolidin-dione. New England Journal of Medicine 2004; 351:1106-1118). Darüber hinaus führen sie zu einem Anstieg von Adiponektin - einem Hormon, das exklusiv im Fettgewebe produziert wird und insulinsensitierende Wirkungen entfaltet. Aufgrund dieser Eigenschaften wurden Subs­tanzen wie Rosiglitazone und Pioglitazone in der Behandlung von Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung in mehreren Studien getestet.
In einer Placebo-kontrollierten „proof of concept-Studie“ konnte gezeigt werden, dass Pioglitazone bei einem Teil der Patienten über eine Reduktion der Insulinresistenz und eine Suppression zytokinmediierter Inflammation zu einer Besserung führte (Bellford R. et al., New England Journal of Medicine 2006: 355; 2299).

Unabhängig davon konnte für zahlreiche Moleküle, die im Rahmen von oxydativem Stress freigesetzt werden, gezeigt werden, dass sie als Mediatoren in der Lage sind, die Entwicklung einer Leberfibrose, ungeachtet der zugrundeliegenden Ätiologie, zu modulieren. Aus diesem Grund wurden Antioxydantien wie Vitamin E nicht nur in der Behandlung bei NAFDL bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern eingesetzt (Nobili V et al. Hepatology 2008; 48 [1:119-28]). In der vorliegenden Phase 3 multizentrischen und randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie erhielten 247 nicht diabetische Patienten mit NASH für insgesamt 96 Wochen entweder Pioglitazone 30 mg tgl., Vitamin E 800 IE tgl. oder Placebo. Sämtliche Patienten wurden vor Therapiebeginn einer Leberbiopsie unterzogen und 90% der Behandelten wurden zu Therapieende kontrollbiopsiert. Primärer Studienendpunkt war die Verbesserung der histologischen Charakteristika der NASH, im Besonderen der Steatose, der lobulären Inflammation, des hepatozellulären Balloonings und der Fibrose. Sekundäre Endpunkte waren eine Verbesserung individueller Komponenten des histologischen Scoring-Systems, Veränderungen der Trans- aminasen, anthropometrischer Parameter, der Insulinresistenz und der Lipidparameter. Die Veränderung der Lebensqualität unter Therapie war ein weiterer sekundärer Endpunkt.

Die Studie ergab folgende Ergebnisse:

1.    Vitamin E war mit signifikant höheren Ansprechraten assoziiert als Placebo (43 versus 19%; P= 0,001).

2.    Pioglitazone zeigte im Vergleich zu Placebo keine signifikante Besserung  (34 versus 19%; P= 0,04).

3.    Vitamin E und Pioglitazone führten zu einer signifikanten Reduktion der Transaminasen.

4.    Vitamin E führte zu einer signifikanten Reduktion des hepato-zellulären Balloonings.

5.    Weder Pioglitazone noch Vitamin E führten zu einer Reduktion der Leberfibrose.

6.    Pioglitazone führte zu einer durchschnittl. Gewichtszunahme von 4,7 kg.

Bezüglich weiterer wesentlicher Nebenwirkungen zeigte sich kein Unterschied in den Behandlungsgruppen.

Kommentar:
Diese wichtige Studie zeigt klar, dass Pioglitazone im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf den histologisch relevanten Endpunkt der Fibrosemodulation keinen Vorteil bietet, wenngleich es zu einer gewissen Besserung einzelner histologischer Parameter kam. Da­rüber hinaus führte Pioglitazone zu einer Gewichtszunahme von annähernd 5 kg, was für ohnehin meist übergewichtige Patienten kein Ideal darstellt.
Die Studie zeigt auch, dass Patienten, die mit Vitamin E behandelt wurden, deutlich besser abschnitten als die Placebogruppe. Wichtig ist auch festzuhalten, dass das Studiendesign nicht darauf ausgerichtet war, Vitamin E mit Pioglitazone zu vergleichen und daher keine Rückschlüsse über die relative Effektivität dieser Substanzen gezogen werden können.
Enttäuschenderweise zeigte sich generell lediglich bei 43 bzw. 34% eine Besserung der Leberhistologie. Aufgrund dieses äußerst limitierten therapeutischen Benefits und auch aufgrund der Tatsache, dass keine Daten über die Sicherheit dieser Medikamente im Langzeit-Setting vorliegen, wird die Suche nach der idealen medikamentösen Behandlung der NASH wohl fortgesetzt werden müssen und somit bleibt die Lebensstilmodifikation mit entsprechenden diätetischen Konsequenzen, sowie eine Motivation der Patienten zu mehr körperlicher Aktivität die Therapie der Wahl dieser Erkrankung.

Prim. Prof. Dr. Datz Christian
Abteilung für Innere Medizin
Krankenhaus Oberndorf/Salzburg
c.datz@kh-obdf.salzburg.at