Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early
stage non-acetaminophen acute liver failure.
Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al.    Gastroenterology 2009; 137:856-64
Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-8887, USA.

BACKGROUND & AIMS: N-acetylcysteine (NAC), an antidote for acetaminophen poisoning, might benefit patients with non-acetaminophen-related acute liver failure.
METHODS: In a prospective, double-blind trial, acute liver failure patients without clinical or historical evidence of acetaminophen overdose were stratified by site and coma grade and assigned randomly to groups that were given NAC or placebo (dextrose) infusion for 72 hours. The primary outcome was overall survival at 3 weeks. Secondary outcomes included transplant-free survival and rate of transplantation.
RESULTS: A total of 173 patients received NAC (n = 81) or placebo (n = 92). Overall survival at 3 weeks was 70% for patients given NAC and 66% for patients given placebo (1-sided P = .283). Transplant-free survival was significantly better for NAC patients (40%) than for those given placebo (27%; 1-sided P = .043). The benefits of transplant-free survival were confined to the 114 patients with coma grades I-II who received NAC (52% compared with 30% for placebo; 1-sided P = .010); transplant-free survival for the 59 patients with coma grades III-IV was 9% in those given NAC and 22% in those given placebo (1-sided P = .912). The transplantation rate was lower in the NAC group but was not significantly different between groups (32% vs 45%; P = .093). Intravenous NAC generally was well tolerated; only nausea and vomiting occurred significantly more frequently in the NAC group (14% vs 4%; P = .031).

CONCLUSIONS: Intravenous NAC improves transplant-free survival in patients with early stage non-acetaminophen-related acute liver failure. Patients with advanced coma grades do not benefit from NAC and typically require emergency liver transplantation.

Auch wenn das akute Leberversagen selten auftritt, ist dieses Krankheitsbild durch den meist plötzlichen Beginn, den fulminanten Verlauf und die hohe Mortalität klinisch relevant. Klinisch stellen sich bei Patienten mit akutem Leberversagen zwei relevante Fragen:

1.    Was ist die auslösende Ursache für das akute Leberversagen und kann eine ursachengezielte Therapie durchgeführt werden?

2.    Entwickelt der Patient eine progrediente hepatische Enzephalopathie bis zum Leberausfallskoma und besteht eine Indikation für eine akute Lebertransplantation?

In den meisten Fällen bei akutem Leberversagen ist keine spezifische Therapie möglich, sodass lediglich eine supportive konservative Therapie durchgeführt wird. Diese Therapie besteht neben der engmaschigen Überwachung in allgemeinen Maßnahmen wie Flüssigkeitstherapie, frühzeitige antibiotische Therapie zur Vermeidung einer Infektion, Stress Ulkusprophylaxe und engmaschiger Kontrolle vor allem der neurologischen Situation. Lediglich bei Paracetamol-induziertem akutem Leberversagen gibt es in der Frühphase nach Intoxikation mit N-Acetylcystein als Antidot eine gezielte Therapie, die die Prognose der Patienten verbessert. Bereits vor mehreren Jahren erfolgten Untersuchungen am Kings College Hospital in London, die den Effekt von N-Acetylcystein auch bei nicht Paracetamol-induziertem akutem Leberversagen untersuchten. In diesen unkontrollierten Studien wurde hypothetisiert, dass N-Acetylcystein bei akutem Leberversagen die hepatale Mikrozirkulation und den hepatalen Sauerstofftransport verbessert und so möglicherweise das akute Leberversagen per se verbessert. In vielen hepatologischen Zentren, so unter anderem auch auf der Intensivstation der klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie im AKH Wien, wird seit Jahren daher N-Acetylcystein auch bei jeglichem akuten Leberversagen in Ermangelung alternativer Therapiemöglichkeiten in der Akutphase eingesetzt, obwohl Outcomestudien in dieser Indikation fehlen.

In der nun vorliegenden Studie der Acute Liver Failure Study Group aus den USA rund um William Lee wird nun erstmals die Indikation für N-Acetylcystein beim akuten Leberversagen, das nicht durch Paracetamol induziert ist, in einer kontrollierten, randomisierten doppelblinden Studie untersucht. N-Acetylcystein wurde in der bei Paracetamolintoxikation üblichen Dosierung von 150 mg/kg/h über eine Stunde, gefolgt von 12,5 mg/kg/h für vier Stunden und dann der kontinuierlichen Infusion von 6,25 mg/kg für die weiteren 67 Stunden intravenös verabreicht. Die Gesamttherapiedauer von N-Acetylcystein betrug somit bei allen Patienten 72 Stunden. Insgesamt wurden 173 Patienten an 22 teilnehmenden Zentren in Amerika im Zeitraum von 1998 bis Ende 2006 inkludiert. Der primäre Outcomeparameter war das Überleben nach 3 Wochen, als sekundäre Outcomeparameter waren das transplantfreie Überleben und die Rate an akuten Lebertransplantationen definiert. Insgesamt war das Überleben nach 3 Wochen zwischen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (70% bei Patienten, die N-Acetylcystein erhielten und 66% in der Placebo-Gruppe). Allerdings war das transplantfreie Überleben signifikant in jener Gruppe besser, die N-Acetylcystein erhielt (40%) als jene Gruppe, die Placebo erhielt (27%).

Auffallend ist, dass dieser Effekt vor allem bei jenen Patienten ausschlaggebend war, die lediglich eine milde hepatische Enzephalopathie (HE Grad I bis II) hatten. In dieser Subgruppe überlebten ohne Transplantation 52% der Patienten, die N-Acetylcystein bekamen, während lediglich 30% der Patienten in der Placebo-Gruppe ohne Transplantation überlebten. Bei jenen 59 Patienten, die während des akuten Leberversagens eine schwere hepatische Enzephalopathie (definiert als Grad III bis IV) entwickelten, war das transplantfreie Überleben nicht signifikant unterschiedlich (9% in der N-Acetylcystein-Gruppe und 22% in der Placebo-Gruppe).

Insgesamt war die Notwendigkeit einer akuten Transplantation geringer in der N-Acetylcystein-Gruppe als in der Placebo-Gruppe (32% versus 45%). Dies bedeutet, dass Patienten mit hepatischer Enzephalopathie Grad I bis II um den Faktor 2,5 häufiger überleben, wenn sie N-Acetylcystein bekommen als Patienten in der Placebo-Gruppe. Darüber hinaus war bei Patienten, die N-Acetylcystein erhielten, die Spitalsliegedauer deutlich kürzer (9 versus 13 Tage). Schwerwiegende Nebenwirkungen durch die Therapie wurden nicht festgestellt, lediglich Übelkeit und Erbrechen trat mit 24% signifikant häufiger auf, wenn die Patienten N-Acetylcystein bekamen als in der Placebo-Gruppe mit 4%. Bislang gibt es beim nicht Paracetamol-induzierten akuten Leberversagen keine etablierte medikamentöse Therapie bis auf die akute Lebertransplantation. Die Therapiemöglichkeiten beschränken sich daher auf ausschließlich supportive Maßnahmen, um eine potentielle Leberregeneration zu ermöglichen und so den Tod an akutem Leberversagen oder die Notwendigkeit einer Transplantation zu vermeiden.

In der nun vorliegenden Studie aus den USA konnte nun erstmals nachgewiesen werden, dass N-Acetylcystein auch bei nicht Paracetamol-induziertem Leberversagen das transplantfreie Überleben verbessert. Dieser Benefit zeigte sich jedoch lediglich für Patienten mit hepatischer Enzephalopathie Grad I und II und war bei Pat. im Leberkoma nicht mehr nachweisbar. Die Autoren schließen daher, dass eine möglichst frühzeitige Therapie mit N-Acetylcystein begonnen werden soll, da bei fortgeschrittenem schwerem Leberkoma offensichtlich die Komplikationen des akuten Leberversagens, wie schwere Infektionen und Hirnödem, den Krankheitsverlauf prägen. Interessant ist die Ätiologie der 173 Patienten mit akutem Leberversagen, die in die Studie eingeschlossen wurden. 45 Patienten hatten ein medikamenteninduziertes akutes Leberversagen, 26% eine Autoimmunhepatitis, 37 Patienten eine akute fulminante Hepatitis B und bei 41% war die Ursache des Leberversagens unklar. Ein großer Kritikpunkt an der Studie ist, dass für diese 4 Ätiologien keine eigenen Daten bezüglich des Effekts von N-Acetylcys­tein angegeben wurden. Bekanntermaßen haben Patienten mit unklarer Ätiologie bei akutem Leberversagen die mit Abstand schlechteste Prognose und bei Patienten mit Autoimmunhepatitis steht mit Kortison eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Bei der Analyse der Studie muss man auch berücksichtigen, dass lediglich 63% der Patienten der Placebo-Gruppe und 59% der Patienten in der N-Acetylcystein-Gruppe über die komplette Dauer der geplanten 72 Stunden die Therapie verabreicht bekamen. 80% der Patienten erhielten ihre Studienmedikation zumindest für 24 Stunden. Der Grund für den frühzeitigen Therapieabbruch war ein frühzeitiger Tod bei 17 Patienten und die rasche Transplantation innerhalb der ersten 3 Tage bei 36 Patienten. Auch hier wäre eine Subgruppenanalyse bzw. Post-hoc-Analyse der Daten sinnvoll, aber im vorliegenden Manuskript nicht vorhanden.

Auch wenn zahlreiche Kritikpunkte an der vorliegenden Studie die Ergebnisse etwas relativieren, bin ich der Meinung, dass auch bei nicht Paracetamol-induziertem akutem Leberversagen N-Acetylcys­tein, vor allem in der Frühphase, einen fixen Stellenwert im Behandlungskonzept dieser Patienten hat. Der dramatische Krankheitsverlauf bei fulminantem Leberversagen und die nach wie vor hohe Mortalität rechtfertigen den routinemäßigen Einsatz von N-Acetylcystein bei diesem seltenen Krankheitsbild. Die nun publizierten Ergebnisse der amerikanischen Acute Liver Failure Study Group bestätigen jene Zentren, die bereits seit Jahren routinemäßig N-Acetylcystein bei akutem Leberversagen von Anfang an bei diesen Patienten einsetzen. In welcher Dosierung und wie lange N-Acetylcys­tein tatsächlich verabreicht werden soll, bleibt jedoch unklar. In Ermangelung geeigneter Daten scheint jedoch die Dosierung und die Dauer von 72 Stunden, wie bei Paracetamol-Intoxikation empfohlen und wie in der vorliegenden Studie angewandt, sinnvoll. 

Prim. Univ. Prof. Dr. Christian Madl
4. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie, Hepatologie und Zentralendoskopie
KA Rudolfstiftung, Wien
christian.madl@wienkav.at