Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins.
Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al.    N Engl J Med 2010; 362:197-205
Medarex, Princeton, NJ, USA.

BACKGROUND: New therapies are needed to manage the increasing incidence, severity, and high rate of recurrence of Clostridium difficile infection.
METHODS: We performed a randomized, double-blind, placebo-controlled study of two neutralizing, fully human monoclonal antibodies against C. difficile toxins A (CDA1) and B (CDB1). The antibodies were administered together as a single infusion, each at a dose of 10 mg per kilogram of body weight, in patients with symptomatic C. difficile infection who were receiving either metronidazole or vancomycin. The primary outcome was laboratory-documented recurrence of infection during the 84 days after the administration of monoclonal antibodies or placebo.
RESULTS: Among the 200 patients who were enrolled (101 in the antibody group and 99 in the placebo group), the rate of recurrence of C. difficile infection was lower among patients treated with monoclonal antibodies (7% vs. 25%; 95% confidence interval, 7 to 29; P< 0.001). The recurrence rates among patients with the epidemic BI/ NAP1/027 strain were 8% for the antibody group and 32% for the placebo group (P=0.06); among patients with more than one previous episode of C. difficile infection, recurrence rates were 7% and 38%,
respectively (P=0.006). The mean duration of the initial hospitalization for inpatients did not differ significantly between the antibody and placebo groups (9.5 and 9.4 days, respectively). At least one serious adverse event was reported by 18 patients in the antibody group and by 28 patients in the placebo group (P=0.09).

CONCLUSIONS: The addition of monoclonal antibodies against C. difficile toxins to antibiotic agents significantly reduced the recurrence of C. difficile infection.

Die Studie untersuchte die Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen Clos­tridium difficile-Toxin A und B im Vergleich zu Placebo mit der Zielsetzung der Verhinderung eines Rezidivs der Clos­tridium difficile-Infektion.




Ein häufiges und schwerwiegendes klinisches Problem sind rekurrierende Infektionen mit Clostridium difficile. Diese treten vor allem bei älteren und multimorbiden Patienten auf und können zu vielfachen Episoden dieser Darminfektion führen. In vielen Fällen ist die Therapie der rekurrierenden Clostridium difficile-Infektion sehr schwierig und erfordert entweder eine langfristige antibiotische Therapie mit Vancomycin oder alternative Therapieversuche mit anderen Antibio­tika oder Probiotika.

Neben einer persistierenden Störung der Darmflora wird für die Clos­tridium difficile-Rezidive eine fehlende Antikörperantwort gegen die von Clostridium difficile produzierten Toxine A und B verantwortlich gemacht. Auf Basis letzterer Annahme wurde die aktuelle Studie von Lowy et al. durchgeführt, mit der Zielsetzung, durch eine monoklonale Antikörpertherapie gegen Clostridium difficile-Toxine Rezidive der Infektion zu verhindern.

Für diese doppelblind randomisierte Multicenterstudie wurden insgesamt 200 Patienten eingeschlossen. 99 Patienten wurden mit einem Placebo behandelt, 101 Patienten erhielten eine einmalige Dosis eines vollhumanen monoklonalen Antikörpers gegen Clos­tridium difficile-Toxin A und Toxin B in einer Dosierung von jeweils 10 mg/kg Körpergewicht.
Das pimäre Outcome der Studie wardas dokumentierte Rezidiv einer Clos­tridium-Infektion innerhalb von 84 Tagen nach Erhalt des Antikörpers bzw. des Placebos. Die demograf-
ischen und klinischen Parameter der beiden Untersuchungsgruppen waren identisch. Bei beiden Gruppen handelte es sich hauptsächlich um ältere Patienten mit einer Clostridium-Infektion. Ein Großteil der Patienten wurde initial mit Metronidazol behandelt, der Rest mit Vancomycin. Ca. ein Drittel der Patienten hatte bereits ein Rezidiv der Clostridium difficile-Infektion. Bei einem Drittel der Patienten war die Clostridium difficile-Infektion durch den epidemischen Stamm BI/ NAP1/O27 verursacht, der zu schweren Verläufen der Clostridium difficile-Infektion führt.

Nach dem Beobachtungszeitraum von 84 Tagen wurde bei insgesamt 32 Patienten ein Clostridium difficile-Rezidiv beobachtet, 7 dieser Rezidive (7%) waren in der Antikörpergruppe, 25 (29%) in der Placebogruppe. Das Ergebnis war hochsignifikant. Die relative Risikoreduktion durch die monoklonale Antikörpertherapie war 0,23. Die monoklonale Antikörpertherapie gegen Clostridium difficile-Toxin A und B zeigte keinen Unterschied im Vergleich zum Placebo im Verlauf der ini­tialen Episode der Clostridium difficile-Infektion, was die Schwere der Erkrankung sowie die Dauer des Spitals- aufenthalts betraf. Im Verlauf der Nachbeobachtung wurden in der Antikörpergruppe deutlich weniger neuerliche Spitalsaufnahmen festgestellt als im Vergleich zur Placebogruppe (9 im Vergleich zu 20%). Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass sowohl Spitals- als auch ambulante Patienten, Patienten mit dem epidemischen Clostridium difficile-Stamm O27 sowie Patienten mit multiplen vorherigen Clostridium difficile-Episoden von der Behandlung mit den monoklonalen Antikörpern profitierten.

Eine Messung der Antikörperaktivität der mit dem monoklonalen Antikörper behandelten Patienten zeigte eine Halbwertszeit im Serum von 22-26 Tagen. In Bezug auf unerwünschte Wirkungen waren milde Nebenwirkungen während der Infusion, wie Kopfschmerzen, häufiger in der Antikörpergruppe. Schwere Nebenwirkungen im Beobachtungszeitraum traten bei 18 Patienten in der Antikörpergruppe und 28 Patienten in der Placebogruppe auf. Diese waren in ers­ter Linie durch die schwere Grund- bzw. Begleiterkrankungen bedingt.

Die Studie von Lowy et al. veranschaulicht deutlich die Wichtigkeit der immunologischen Reaktion gegen Clos­tridium difficile-Toxine für den Verlauf der Erkrankung. Es konnte durch die Gabe eines monoklonalen Antikörpers gegen Toxin A und B die Rate an Clos­tridium difficile-Rezidiven deutlich reduziert werden. Dies bestätigen auch frühere, unkontrollierte kleine Studien, die bei der Gabe von gepoolten Immunglobulinen in der Behandlung einer rezidivierenden bzw. schweren Clos­tridium difficile-Infektion einen positiven Effekt zeigten. Für die Zukunft ist die primäre Therapie einer Clostridium difficile-Infektion mit monoklonalen Antikörpern gegen Clos­tridium difficile-Toxine unwahrscheinlich.

Das primäre Einsatzgebiet dieser neuen monoklonalen Antikörpertherapie wird vor allem bei Patienten mit häufigen Rezidiven der Clostridium difficile-Infektion sein, die derzeit klinisch ein schwerwiegendes therapeutisches Problem darstellen. Bis zur Zulassung dieser monoklonalen Antikörper scheint aufgrund dieser Daten der Einsatz von gepoolten Immunglobulinen bei Einzelfällen mit sehr schwerer Verlaufsform bzw. häufigen Rezidiven, die auf eine etablierte Therapie nicht ansprechen, gerechtfertigt.

Prof. Dr. Christoph Högenauer
Medizinische Universität Graz
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
christoph.hoegenauer@meduni-graz.at