Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer:
A multicentre randomised controlled trial.
Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, et al.    Lancet 2010; 375:1624-33
Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, London, UK.

BACKGROUND: Colorectal cancer is the third most common cancer worldwide and has a high mortality rate. We tested the hypothesis that only one flexible sigmoidoscopy screening between 55 and 64 years of age can substantially reduce colorectal cancer incidence and mortality.
METHODS: This randomised controlled trial was undertaken in 14 UK centres. 170.432 eligible men and women, who had indicated on a previous questionnaire that they would accept an invitation for screening, were randomly allocated to the intervention group (offered flexible sigmoidoscopy screening) or the control group (not contacted). Randomisation by sequential number generation was done centrally in blocks of 12, with stratification by trial centre, general prac­tice, and household type. The primary outcomes were the incidence of colorectal cancer, including prevalent cases detected at screening, and mortality from colorectal cancer. Analyses were intention to treat and per protocol. The trial is registered, number ISRCTN28352761.
FINDINGS: 113.195 people were assigned to the control group and 57.237 to the intervention group, of whom 112.939 and 57.099, respectively, were included in the final analyses. 40.674 (71%) people underwent flexible sigmoidoscopy. During screening and median follow-up of 11.2 years (IQR 10.7-11.9), 2524 participants were diagnosed with colorectal cancer (1818 in control group vs 706 in intervention group) and 20.543 died (13 768 vs 6775; 727 certified from colorectal cancer [538 vs 189]). In intention-to-treat analyses, colorectal cancer incidence in the intervention group was reduced by 23% (hazard ratio 0.77, 95% CI 0.70-0.84) and mortality by 31% (0.69, 0.59-0.82). In per-protocol analyses, adjusting for self-selection bias in the intervention group, incidence of colorectal cancer in people attending screening was reduced by 33% (0.67, 0.60-0.76) and mortality by 43% (0.57, 0.45-0.72). Incidence of distal colorectal cancer (rectum and sigmoid colon) was reduced by 50% (0.50, 0.42-0.59; secondary outcome). The numbers needed to be screened to prevent one colorectal cancer diagnosis or death, by the end of the study period, were 191 (95% CI 145-277) and 489 (343-852), respectively.
INTERPRETATION: Flexible sigmoidoscopy is a safe and practical test and, when offered only once between ages 55 and 64 years, confers a substantial and longlasting benefit.
FUNDING: Medical Research Council, National Health Service R&D, Cancer Research UK, KeyMed. Copyright 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Am 28. April 2010 ging ein großes Auf­atmen durch die Welt all derer, die sich in den letzten Jahren für die Vorsorgekolonoskopie zur Reduktion des Kolorektalkarzinoms engagiert hatten.




An diesem Tag wurden online die Daten der ersten prospektiv randomisierten und kontrollierten Studie publiziert, die den Einfluss von endoskopischem Screening und Sekundärprävention durch Polypektomie von Adenomem auf die Inzidenz und Mortalität des Kolorektalkarzinoms untersuchte. Die Daten der UK Flexible Sigmoidoscopy Trial Investigators unter Leitung von Wendy Atkin zeigten in dieser großen Multicenter-RCT erstmals und noch dazu hochsignifikant einen Vorteil einer Vorsorgesigmoidoskopie mit Polypektomie in Bezug auf Kolorektalkarzinom-Inzidenz und Mortalität über eine Zeit­spanne von 11 Jahren. Außerdem stellt diese Studie den bisher härtesten „proof of principle“ der vor mehr als 20 Jahren von Vogelstein postulierten Adenom-Karzinomsequenz des Kolorektalkarzinoms dar.

Die Ausgangslage für die Wichtigkeit dieses Trials ist hinlänglich bekannt:

1.    Das kolorektale Karzinom ist das dritthäufigst diagnostizierte Malig­nom weltweit mit einer jährlichen Inzidenz von ca. 1 Mio. Betroffenen und 600.000 Toten.

2.    Die Überlebensrate hängt stark vom Stadium bei Diagnose ab und in 3 randomisiert kontrollierten Studien konnte durch den jährlichen FOBT-Test eine 20 bis 30%ige Reduktion der Kolorektalkarzinommortalität erreicht werden.

3.    Mehr als 80% der Kolorektalkarzinome entwickeln sich über die Adenom-Karzinomsequenz und es gab bisher durch zahlreiche Polypektomiestudien zwar„overwhelming evidence“ für einen starken Benefit der Polypektomie im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie, aber eben nur im Vergleich zu historischen Kontrollen oder in Form von Case-control-Studien.

4.    Obwohl in einigen Ländern, da­runter auch Österreich, die Vorsorgekoloskopie bereits in beispielhafter Weise in das Vorsorgeprogramm aufgenommen wurde, ver- stummten bisher nicht die kritischen Stimmen, die aufgrund der Methoden-inhärenten Risken und der Kosten der Vorsorgekolonoskopie mit Polypektomie sehr kritisch gegenüber stehen.

Es wurde in dieser Studie die Hypothese getestet, ob eine einzige flexible Sigmoidoskopie im Alter zw. 55 und 64 Jahren die Kolorektalkarzinom-Inzidenz und Mortalität signifikant senken kann und zwar in einer multizentrisch randomisierten und kontrollierten Vorgangsweise. Es wurden dabei über 170.000 Frauen und Männer, die in einem früheren Fragebogen ihre Bereitschaft zu einer Screening-Untersuchung bekannt gegeben hatten, in einem 2:1-Design entweder der Kontrollgruppe oder der flexiblen Sigmoidoskopie-Gruppe in insgesamt 14 Endoskopie-Zentren in randomisierter Weise zugeordnet. Die Kontrollgruppe wurde nicht mehr weiter kontaktiert, währenddem in der Interventionsgruppe bei der Sigmoidoskopie
kleinere  Polypen entfernt wurden oder eine Überweisung zu einer Koloskopie erfolgte, wenn eine Risikokonstellation vorlag. Die Parameter dafür waren eine Polypengröße von
1 cm oder größer, 3 oder mehr Adenome, tubulovillöse oder villöse His­tologie, schwere Dysplasie oder Malignität. Das weitere Follow-up erfolgte über die normalen Mechanismen des britischen Gesundheitswesens incl. des britischen nationalen Gesundheitsregisters hinsichtlich Namensänderung, ev. Auswanderung, Krebsdiagnosen und Tod.

So konnten schließlich Daten über ein medianes Follow-up von 11,2 Jahren von 112.939 Personen in der Kontrollgruppe und 57.099 Personen in der Interventionsgruppe analysiert werden. In der Kontrollgruppe fanden sich in dieser Beobachtungszeit 1.818 Kolorektalkarzinome, hingegen in der Interventionsgruppe nur 706 (p<0.0001).

538 verstarben in der Kontrollgruppe an einem Kolorektalkarzinom, während dies in der Interventionsgruppe nur 189 waren (p<0.0001). Diese hochsignifikanten Unterschiede resultierten ausschließlich auf der Effektivität der Screeningsigmoidoskopie auf distale Karzinome, während proximale Karzinome in der Interventionsgruppe und bei den Kontrollen gleich häufig auftraten (628 vs 318, ns), was bei einer Kolonoskopierate von nur 5% nicht verwundert.

Bei einer intention to treat Analyse wurde die Kolorektalkarzinom-Inzidenz in der Interventionsgruppe um 23% und die Mortalität um 31% gesenkt. Bei der per protocol Analyse (adjustiert für einen Selektionsbias in der Interventionsgruppe) konnte die Inzidenz des Kolorektalkarzinoms in der Screeninggruppe um 33% und die Mortalität um 4% gesenkt werden. Besonders dramatisch war der Benefit entsprechend dem Design der Studie bei den distalen Kolorektalkarzinomen, deren Inzidenz um 50% gesenkt werden konnte.

Die number needed to screen, um die Diagnose bzw. den Tod an einem Kolorektalkarzinom zu verhindern, war am Ende der Studie 191 bzw. 489. In dieser Landmark-Studie konnte also die Inzidenz und Mortalität des Kolorektalkarzinoms signifikant gesenkt werden. Da in dieser Analyse auch die Prävalenz-Karzinome, also auch die, die bei der ersten Sigmoidoskopie bzw. Koloskopie entdeckt wurden, miteinbezogen wurden, ist im weiteren Follow-up noch mit einer Zunahme des Benefits zu rechnen.  Die gleichen Gesamtmortalitätsraten in der Interventionsgruppe und in der Kontrollgruppe weisen darauf hin, dass die Screening-Prozedur keine Gefährdung für die Untersuchten darstellt.

Zwei ähnliche randomisiert kontrollierte Studien werden demnächst geschlossen (das italienische SCORE-Trial und das US-amerikanische PLCO-Trial, die mit leicht unterschiedlichem Studiendesign dieselbe Fragestellung behandelten. Beim norwegischen NORCCAP-Trial, das ebenfalls eine einmalige Sigmoidoskopie testet, konnte hingegen nach einem Follow-up von 7 Jahren bisher keine signifikante Reduktion der Kolorektalkarzinom-Inzidenz gezeigt werden. Die Langzeitergebnisse dieser Studien werden mit besonderem Interesse erwartet, da sie im Unterschied zu dem britischen Trial, bei dem nur 5% aller endoskopierten Individuen einer Kolonoskopie zugeführt wurden, eine viel großzügigere Anwendung der Kolonoskopie in ihrem Studiendesign vorsehen.

Insgesamt kann schon jetzt gesagt werden, dass diese große, kontrolliert  randomisierte Multicenter-Studie als ein Meilenstein in die Geschichte der Vorsorgeendoskopie und der Gastroenterologie ganz allgemein eingehen wird, die uns Endoskopikern neue Argumente gegenüber der Öffentlichkeit und der Gesundheitspolitik in die Hand gibt, die Vorsorgekoloskopie auf qualitätsgesichertem hohem Niveau zur substanziellen Reduktion des kolorektalen Karzinoms zu propagieren.

Prim. Prof. Dr. Friedrich Renner
Abteilung Innere Medizin I
Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern
Ried im Innkreis
friedrich.renner@bhs.at